Effekten av nalokson for å redusere postiktal sentral respiratorisk dysfunksjon hos pasienter med epilepsi (ENALEPSY)

Plutselig uventet død ved epilepsi (SUDEP) rammer først og fremst unge voksne med legemiddelresistent epilepsi, med en forekomst på ca. 0,4 %/år. Diagnosen SUDEP krever at anamnestiske data og obduksjonsundersøkelse ikke avdekker en strukturell eller toksikologisk dødsårsak. Generaliserte tonisk-kloniske anfall (GTCS) er den viktigste risikofaktoren for SUDEP, som de ser ut til å utløse i de fleste tilfeller. Faktisk tyder eksperimentelle og kliniske data sterkt på at de fleste SUDEP skyldes en postiktal respiratorisk dysfunksjon som utvikler seg til terminal apné, senere etterfulgt av hjertestans.

Postiktal apné kan delvis stamme fra en anfallsindusert massiv frigjøring av endogene opioider. Dyrestudier tyder på at slik anfallsrelatert frigjøring av endogene opioidpeptider deltar i avslutning av anfall. Hos pasienter med epilepsi har funksjonelle avbildningsstudier bekreftet at anfall induserer frigjøring av endogene opioider. Hjernestammens respirasjonssentre inneholder den høyeste tettheten av opioidreseptorer, noe som gjør at respirasjonsdepresjon er et av hovedsymptomene på opioidoverdose.

Etterforskernes hypotese er at SUDEP delvis skyldes en post-iktal apné fremmet av en GTCS-indusert massiv frigjøring av endogene opioider, og at en opioidantagonist kan representere en effektiv forebyggende behandling av SUDEP. Dette kan oppnås ved kronisk administrering av Naltrexone, en opioidantagonist som har blitt brukt i en stor populasjon av pasienter med kronisk alkoholisme med høy risiko for anfall, uten å vise noen pro-konvulsiv effekt. Dette er et avgjørende gjennomførbarhetsspørsmål siden å motvirke en mekanisme som antas å delta i avslutning av anfall teoretisk sett kan forverre anfall.

Før man evaluerer effekten av kronisk administrering av naltrekson, er det legitimt å utføre en proof of concept-studie ved å teste den akutte effekten av en tilsvarende injiserbar behandling (Naloxone) i umiddelbar etterkant av GTCS registrert på sykehus under video-EEG-overvåking av pasienter med refraktær. epilepsi. En tredjedel av disse pasientene utvikler postiktal respiratorisk dysfunksjon og hypoksemi, som bør reduseres ved etterforskernes intervensjon dersom etterforskerens hypotese er riktig.

Hovedmålet med studien er å evaluere effekten av 0,4 mg intravenøs nalokson, versus placebo, administrert i umiddelbar etterkant av en GTCS, for å redusere alvorlighetsgraden av den postiktale sentrale respirasjonsdysfunksjonen som oppstår etter slutten av anfallet, målt ved å pulsoksymetri.

Omtrent 25 % av pasienter med legemiddelresistent partiell epilepsi som gjennomgår langtids video-EEG-overvåking, utvikler minst ett delvis sekundært generalisert tonisk-klonisk anfall. Disse pasientene kan imidlertid ikke individualiseres på forhånd. Derfor vil alle voksne pasienter med medikamentresistent epilepsi som skal gjennomgå langtids video-EEG-overvåking i et av de deltakende sentrene, mangle alle eksklusjonskriterier, og vil gi sitt skriftlige informerte samtykke til å delta i studien dersom de utvikler GTCS, vil bli inkludert i studien. De vil alle ha nytte av kontinuerlig overvåking av pulsoksymetri (sammen med video-, EEG- og respirasjonsopptak), og vil være utstyrt med et perifert venekateter gjennom hele video-EEG. Modalitetene for video-EEG-overvåking vil være i samsvar med gjeldende praksis og lignende på tvers av de 8 sentrene (bortsett fra venekateteret som ikke er standard praksis).

Ved forekomst av et generalisert tonisk-klonisk anfall vil pasienter randomiseres (1:1) til å få intravenøs nalokson (0,4 mg) eller placebo. Placebo vil være isotonisk natriumklorid som forberedelse og emballasje vil bli sentralisert for å sikre at det ikke kan skilles fra nalokson. Randomisering vil bli sentralisert og stratifisert etter senter. Utviklingen fra et delvis anfall til et GTCS er gradvis, og den totale varigheten av anfallet varierer fra 2 til 3 minutter, vil injeksjonen forberedes i løpet av anfallet. Gitt antakelsene om rollen til frigjøring av endogene opioider i spontan avslutning av anfall, vil nalokson administreres umiddelbart etter slutten av GTCS og ikke før.

Alle digitale data (video, EEG, respirasjon, SpO2) vil bli sentralisert og evaluert blind for andre data av PI i studien som ikke vil være involvert i video-EEG-overvåking av de inkluderte pasientene. Den samme automatiske og objektive analysen av SpO2-data enn den som allerede er utviklet i PHRC REPOMSE vil bli utført.