Skuteczność naloksonu w zmniejszaniu ponapadowych zaburzeń oddychania ośrodkowego układu oddechowego u pacjentów z padaczką (ENALEPSY)

Nagła nieoczekiwana śmierć w padaczce (SUDEP) dotyka głównie młodych dorosłych z padaczką lekooporną, z częstością około 0,4% rocznie. Rozpoznanie SUDEP wymaga, aby dane anamnestyczne i sekcja zwłok nie ujawniły strukturalnej lub toksykologicznej przyczyny śmierci. Uogólnione napady toniczno-kloniczne (GTCS) są głównym czynnikiem ryzyka SUDEP, który wydaje się wyzwalać w większości przypadków. Rzeczywiście, dane eksperymentalne i kliniczne zdecydowanie sugerują, że większość SUDEP wynika z ponapadowej dysfunkcji oddychania, która przechodzi w bezdech końcowy, po którym następuje zatrzymanie akcji serca.

Bezdech ponapadowy może częściowo wynikać z wywołanego napadem masowego uwalniania endogennych opioidów. Badania na zwierzętach sugerują, że takie uwalnianie endogennych peptydów opioidowych związane z napadami padaczkowymi uczestniczy w zakończeniu napadów padaczkowych. U pacjentów z padaczką funkcjonalne badania obrazowe potwierdziły, że napady indukują uwalnianie endogennych opioidów. Ośrodki oddechowe pnia mózgu zawierają największą gęstość receptorów opioidowych, co powoduje, że depresja oddechowa jest jednym z głównych objawów przedawkowania opioidów.

Hipoteza badaczy jest taka, że ​​SUDEP częściowo wynika z bezdechu ponapadowego promowanego przez indukowane GTCS masowe uwalnianie endogennych opioidów oraz że antagonista opioidów może stanowić skuteczne leczenie zapobiegawcze SUDEP. Można to osiągnąć przez przewlekłe podawanie naltreksonu, antagonisty opioidów, który był stosowany w dużej populacji pacjentów z przewlekłym alkoholizmem z wysokim ryzykiem drgawek, nie wykazując żadnego działania prodrgawkowego. Jest to kluczowa kwestia wykonalności, ponieważ antagonizowanie mechanizmu, o którym sądzi się, że uczestniczy w zakończeniu napadów, mogłoby teoretycznie nasilać napady.

Przed oceną skuteczności przewlekłego podawania naltreksonu zasadne jest przeprowadzenie badania typu „proof of concept” polegającego na przetestowaniu ostrego efektu równoważnego leczenia w postaci iniekcji (naloksonu) w bezpośrednim następstwie GTCS zarejestrowanych w szpitalu podczas monitorowania wideo-EEG pacjentów z opornymi na leczenie padaczka. U jednej trzeciej tych pacjentów rozwija się ponapadowa dysfunkcja oddechowa i hipoksemia, które powinny zostać zmniejszone przez interwencję badacza, jeśli hipoteza badacza jest poprawna.

Głównym celem badania jest ocena skuteczności dożylnego naloksonu w dawce 0,4 mg, w porównaniu z placebo, podanego bezpośrednio po GTC, w zmniejszaniu nasilenia ponapadowej dysfunkcji ośrodkowego układu oddechowego występującej po ustaniu napadu, mierzonej za pomocą pulsoksymetria.

U około 25% pacjentów z lekooporną padaczką częściową, którzy są poddawani długoterminowemu monitorowaniu wideo-EEG, rozwija się co najmniej jeden częściowy wtórnie uogólniony napad toniczno-kloniczny. Jednak tych pacjentów nie można zindywidualizować a priori. W związku z tym wszyscy dorośli pacjenci z padaczką lekooporną, którzy będą poddani długoterminowemu monitoringowi wideo-EEG w jednym z uczestniczących ośrodków, nie będą spełniali wszystkich kryteriów wykluczenia i wyrażą pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu, jeśli rozwiną się u nich GTCS, zostanie włączony do badania. Wszyscy skorzystają z ciągłego monitoringu pulsoksymetrii (wraz z zapisami wideo, EEG i oddechu) oraz będą wyposażeni w obwodowy cewnik żylny przez cały czas trwania wideo-EEG. Sposoby monitorowania wideo-EEG będą zgodne z obecnymi praktykami i podobne we wszystkich 8 ośrodkach (z wyjątkiem cewnika żylnego, który nie jest standardową praktyką).

W przypadku wystąpienia uogólnionego napadu toniczno-klonicznego pacjenci zostaną losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej dożylnie nalokson (0,4 mg) lub placebo. Placebo będzie izotonicznym chlorkiem sodu, którego przygotowanie i opakowanie będzie scentralizowane, aby zapewnić jego nieodróżnialność od naloksonu. Randomizacja będzie scentralizowana i podzielona na warstwy według ośrodka. Ewolucja od napadu częściowego do GTCS jest stopniowa, a całkowity czas trwania napadu wynosi od 2 do 3 minut, wstrzyknięcie zostanie przygotowane w trakcie napadu. Biorąc pod uwagę założenia o roli uwalniania endogennych opioidów w samoistnym ustaniu napadów, nalokson będzie podawany bezpośrednio po zakończeniu GTCS, a nie wcześniej.

Wszystkie dane cyfrowe (wideo, EEG, oddychanie, SpO2) zostaną scentralizowane i ocenione bez dostępu do innych danych przez kierownika badania, który nie będzie zaangażowany w monitorowanie wideo-EEG włączonych pacjentów. Zostanie przeprowadzona taka sama automatyczna i obiektywna analiza danych SpO2, jak ta, która została już opracowana w PHRC REPOMSE.