Eficácia da naloxona na redução da disfunção respiratória central pós-ictal em pacientes com epilepsia (ENALEPSY)

A morte súbita inesperada em epilepsia (SUDEP) afeta principalmente adultos jovens com epilepsia farmacorresistente, com incidência de cerca de 0,4%/ano. O diagnóstico de SUDEP requer que os dados anamnésticos e o exame post-mortem não revelem uma causa estrutural ou toxicológica para a morte. As convulsões tônico-clônicas generalizadas (GTCS) são o principal fator de risco para SUDEP, que parecem desencadear na maioria dos casos. De fato, dados experimentais e clínicos sugerem fortemente que a maioria das SUDEP resulta de uma disfunção respiratória pós-ictal que evolui para apnéia terminal, posteriormente seguida de parada cardíaca.

A apnéia pós-ictal pode derivar em parte de uma liberação maciça de opioides endógenos induzida por convulsões. Estudos em animais sugerem que essa liberação de peptídeos opióides endógenos relacionada a convulsões participa do término das convulsões. Em pacientes com epilepsia, estudos de imagem funcional confirmaram que as convulsões induzem a liberação de opioides endógenos. Os centros respiratórios do tronco encefálico contêm a maior densidade de receptores de opioides, sendo a depressão respiratória um dos sintomas cardinais da overdose de opioides.

A hipótese dos investigadores é que a SUDEP resulta em parte de uma apnéia pós-ictal promovida por uma liberação maciça induzida por GTCS de opioides endógenos, e que um antagonista de opioides pode representar um tratamento preventivo eficaz da SUDEP. Isso poderia ser obtido pela administração crônica de naltrexona, um antagonista opioide que tem sido utilizado em uma grande população de pacientes com alcoolismo crônico com alto risco de convulsões, sem apresentar qualquer efeito pró-convulsivante. Esta é uma questão de viabilidade crucial, uma vez que antagonizar um mecanismo que se acredita participar do término das convulsões poderia, teoricamente, agravar as convulsões.

Antes de avaliar a eficácia da administração crônica de naltrexona, é legítimo realizar um estudo de prova de conceito, testando o efeito agudo de um tratamento injetável equivalente (Naloxona) no rescaldo imediato de GTCS registrado no hospital durante o monitoramento por vídeo-EEG de pacientes com epilepsia. Um terço desses pacientes desenvolve disfunção respiratória pós-ictal e hipoxemia, que devem ser reduzidas pela intervenção do investigador se a hipótese do investigador estiver correta.

O principal objetivo do estudo é avaliar a eficácia de 0,4 mg de naloxona intravenosa, versus placebo, administrados imediatamente após uma GTCS, na redução da gravidade da disfunção respiratória central pós-ictal que ocorre após o término da convulsão, medida por oximetria de pulso.

Cerca de 25% dos pacientes com epilepsia parcial resistente a medicamentos submetidos a monitoramento por vídeo-EEG de longo prazo desenvolvem pelo menos uma crise tônico-clônica generalizada secundária parcial. No entanto, esses pacientes não podem ser individualizados a priori. Portanto, todos os pacientes adultos com epilepsia resistente a medicamentos que serão submetidos a monitoramento por vídeo-EEG de longo prazo em um dos centros participantes não cumprirão todos os critérios de exclusão e darão seu consentimento informado por escrito para participar do estudo se desenvolverem GTCS, será incluído no estudo. Todos eles se beneficiarão do monitoramento contínuo da oximetria de pulso (juntamente com gravações de vídeo, EEG e respiração) e serão equipados com um cateter venoso periférico durante todo o vídeo-EEG. As modalidades de monitoramento por vídeo-EEG serão consistentes com as práticas atuais e semelhantes nos 8 centros (exceto o cateter venoso, que não é uma prática padrão).

Em caso de ocorrência de crise convulsiva tônico-clônica generalizada, os pacientes serão randomizados (1:1) para receber naloxona (0,4 mg) endovenosa ou placebo. O placebo será cloreto de sódio isotônico cuja preparação e embalagem serão centralizadas para garantir sua indistinguibilidade da naloxona. A randomização será centralizada e estratificada por centro. Sendo a evolução de uma crise parcial para uma GTCS gradual, e a duração total da crise variando de 2 a 3 minutos, a injeção será preparada no decorrer da crise. Dadas as suposições sobre o papel da liberação endógena de opioides no término espontâneo das convulsões, a naloxona será administrada imediatamente após o término do GTCS e não antes.

Todos os dados digitais (vídeo, EEG, respiração, SpO2) serão centralizados e avaliados às cegas para outros dados pelo PI do estudo que não estará envolvido no monitoramento por vídeo-EEG dos pacientes incluídos. Será realizada a mesma análise automática e objetiva dos dados de SpO2 já desenvolvida no PHRC REPOMSE.