Effekten af ​​Naloxon til at reducere postiktal central respiratorisk dysfunktion hos patienter med epilepsi (ENALEPSY)

Pludselig uventet død ved epilepsi (SUDEP) rammer primært unge voksne med lægemiddelresistent epilepsi med en forekomst på omkring 0,4 %/år. Diagnosen SUDEP kræver, at anamnestiske data og obduktion ikke afslører en strukturel eller toksikologisk dødsårsag. Generaliserede tonisk-kloniske anfald (GTCS) er den vigtigste risikofaktor for SUDEP, som de ser ud til at udløse i de fleste tilfælde. Faktisk tyder eksperimentelle og kliniske data stærkt på, at de fleste SUDEP skyldes en postiktal respiratorisk dysfunktion, der udvikler sig til terminal apnø, senere efterfulgt af hjertestop.

Postiktal apnø kan delvis stamme fra en anfaldsinduceret massiv frigivelse af endogene opioider. Dyreforsøg tyder på, at en sådan anfaldsrelateret frigivelse af endogene opioidpeptider deltager i ophør af anfald. Hos patienter med epilepsi har funktionelle billeddiagnostiske undersøgelser bekræftet, at anfald inducerer frigivelse af endogene opioider. Hjernestammens respirationscentre indeholder den højeste tæthed af opioidreceptorer, hvilket er årsagen til, at respirationsdepression er et af hovedsymptomerne på opioidoverdosis.

Efterforskernes hypotese er, at SUDEP delvist skyldes en post-iktal apnø fremmet af en GTCS-induceret massiv frigivelse af endogene opioider, og at en opioidantagonist kunne repræsentere en effektiv forebyggende behandling af SUDEP. Dette kunne opnås ved kronisk administration af Naltrexone, en opioidantagonist, der er blevet brugt til en stor population af patienter med kronisk alkoholisme med høj risiko for anfald, uden at vise nogen pro-konvulsiv effekt. Dette er et afgørende gennemførlighedsspørgsmål, da en antagonisering af en mekanisme, der menes at deltage i afslutning af anfald, teoretisk set kan forværre anfald.

Før man evaluerer effektiviteten af ​​kronisk administration af naltrexon, er det legitimt at udføre et proof of concept-studie ved at teste den akutte effekt af en tilsvarende injicerbar behandling (Naloxon) i umiddelbar forlængelse af GTCS optaget på hospitalet under video-EEG-monitorering af patienter med refraktær epilepsi. En tredjedel af disse patienter udvikler postiktal respiratorisk dysfunktion og hypoxæmi, som bør reduceres ved investigators intervention, hvis investigators hypotese er korrekt.

Hovedformålet med undersøgelsen er at evaluere effektiviteten af ​​0,4 mg intravenøs naloxon, versus placebo, administreret umiddelbart efter et GTCS, til at reducere sværhedsgraden af ​​den postiktale centrale respiratoriske dysfunktion, der opstår efter afslutningen af ​​anfaldet, som målt ved at pulsoximetri.

Omkring 25 % af patienter med lægemiddelresistent partiel epilepsi, som gennemgår langvarig video-EEG-monitorering, udvikler mindst ét ​​partielt sekundært generaliseret tonisk-klonisk anfald. Disse patienter kan dog ikke individualiseres på forhånd. Derfor vil alle voksne patienter med lægemiddelresistent epilepsi, som skal gennemgå langvarig video-EEG-monitorering i et af de deltagende centre, mangle alle eksklusionskriterier og vil give deres skriftlige informerede samtykke til at deltage i undersøgelsen, hvis de udvikler GTCS, vil indgå i undersøgelsen. De vil alle drage fordel af kontinuerlig overvågning af pulsoximetri (sammen med video-, EEG- og respirationsoptagelser), og vil være udstyret med et perifert venekateter gennem hele video-EEG. Modaliteterne for video-EEG-overvågningen vil være i overensstemmelse med den nuværende praksis og lignende på tværs af de 8 centre (bortset fra venekateteret, som ikke er standardpraksis).

I tilfælde af forekomst af et generaliseret tonisk-klonisk anfald vil patienter blive randomiseret (1:1) til at modtage intravenøs naloxon (0,4 mg) eller placebo. Placebo vil være isotonisk natriumchlorid, hvis fremstilling og pakning vil blive centraliseret for at sikre, at det ikke kan skelnes fra naloxon. Randomisering vil blive centraliseret og stratificeret efter center. Udviklingen fra et delvist anfald til et GTCS er gradvis, og den samlede varighed af anfaldet spænder fra 2 til 3 minutter, vil injektionen blive forberedt i løbet af anfaldet. Givet antagelserne om rollen af ​​frigivelse af endogene opioider i den spontane afslutning af anfald, vil naloxon blive administreret umiddelbart efter afslutningen af ​​GTCS og ikke før.

Alle digitale data (video, EEG, respiration, SpO2) vil blive centraliseret og evalueret blindt for andre data af undersøgelsens PI, som ikke vil være involveret i video-EEG-overvågningen af ​​de inkluderede patienter. Den samme automatiske og objektive analyse af SpO2-data end den, der allerede er udviklet i PHRC REPOMSE, vil blive udført.