Naloksonin teho epilepsiapotilaiden jälkeisen keskushengityshäiriön vähentämisessä (ENALEPSY)

Äkillinen odottamaton epilepsiakuolema (SUDEP) vaikuttaa ensisijaisesti nuoriin aikuisiin, joilla on lääkeresistentti epilepsia, ilmaantuvuus noin 0,4 % vuodessa. SUDEP-diagnoosi edellyttää, että anamnestiset tiedot ja post mortem -tutkimus eivät paljasta rakenteellista tai toksikologista kuolinsyytä. Yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset (GTCS) ovat SUDEPin pääasiallinen riskitekijä, jonka ne näyttävät laukaisevan useimmissa tapauksissa. Itse asiassa kokeelliset ja kliiniset tiedot viittaavat vahvasti siihen, että useimmat SUDEP johtuvat postiktaalisesta hengityshäiriöstä, joka etenee terminaaliseen apneaan, jota myöhemmin seuraa sydämenpysähdys.

Postiktaalinen apnea voi osittain johtua kohtausten aiheuttamasta endogeenisten opioidien massiivisesta vapautumisesta. Eläintutkimukset viittaavat siihen, että tällainen kohtauksiin liittyvä endogeenisten opioidipeptidien vapautuminen osallistuu kohtausten lopettamiseen. Epilepsiapotilailla toiminnalliset kuvantamistutkimukset ovat vahvistaneet, että kohtaukset saavat aikaan endogeenisten opioidien vapautumisen. Aivorungon hengityskeskukset sisältävät eniten opioidireseptoreita, minkä vuoksi hengityslama on yksi opioidien yliannostuksen pääoireista.

Tutkijoiden hypoteesi on, että SUDEP johtuu osittain post-iktaalisesta apneasta, jota edistää GTCS:n aiheuttama massiivinen endogeenisten opioidien vapautuminen, ja että opioidiantagonisti voisi olla tehokas SUDEP:n ennaltaehkäisevä hoito. Tämä voidaan saavuttaa antamalla kroonista naltreksonia, opioidiantagonistia, jota on käytetty suurella potilailla, joilla on krooninen alkoholismi ja joilla on suuri kohtausten riski, ilman, että sillä ei ole kouristuksia edistävää vaikutusta. Tämä on ratkaiseva toteutettavuuskysymys, koska kohtauksen lopettamiseen osallistuvan mekanismin antagonisoiminen voisi teoriassa pahentaa kohtauksia.

Ennen kuin naltreksonin kroonisen annon tehoa arvioidaan, on oikeutettua suorittaa proof of concept -tutkimus testaamalla vastaavan ruiskeena annettavan hoidon (naloksonin) akuuttia vaikutusta välittömästi sairaalassa tallennetun GTCS:n jälkeen video-EEG-monitoroinnin aikana potilailla, joilla on refraktorinen sairaus. epilepsia. Kolmannelle näistä potilaista kehittyy postiktaalinen hengityshäiriö ja hypoksemia, joita tulisi vähentää tutkijan toimenpiteillä, jos tutkijan hypoteesi pitää paikkansa.

Tutkimuksen päätavoitteena on arvioida välittömästi GTCS:n jälkeen annetun 0,4 mg:n suonensisäisen naloksonin tehoa lumelääkkeeseen verrattuna kohtauksen päättymisen jälkeen ilmenevän postiktaalisen keskushengityshäiriön vakavuuden vähentämisessä, mitattuna pulssioksimetria.

Noin 25 %:lle lääkeresistenttiä osittaista epilepsiaa sairastavista potilaista, joille tehdään pitkäkestoinen video-EEG-seuranta, kehittyy vähintään yksi osittainen sekundaarinen yleistynyt toonis-klooninen kohtaus. Näitä potilaita ei kuitenkaan voida yksilöidä etukäteen. Siksi kaikilta aikuispotilailta, joilla on lääkeresistentti epilepsia ja joille tehdään pitkäaikainen video-EEG-seuranta jossakin osallistuvassa keskuksessa, heiltä puuttuu kaikki poissulkemiskriteerit ja he antavat kirjallisen tietoisen suostumuksensa osallistua tutkimukseen, jos heille kehittyy GTCS, otetaan mukaan tutkimukseen. He kaikki hyötyvät jatkuvasta pulssioksimetrian seurannasta (yhdessä video-, EEG- ja hengitystallenteiden kanssa), ja ne varustetaan perifeerisellä laskimokatetrilla koko video-EEG:n ajan. Video-EEG-seurannan menettelytavat ovat nykyisten käytäntöjen mukaisia ​​ja vastaavat kahdeksassa keskuksessa (lukuun ottamatta laskimokatetria, joka ei ole vakiokäytäntö).

Jos esiintyy yleistynyt toonis-klooninen kohtaus, potilaat satunnaistetaan (1:1) saamaan suonensisäistä naloksonia (0,4 mg) tai lumelääkettä. Plasebo on isotoninen natriumkloridi, jonka valmistus ja pakkaaminen keskitetään sen erottamattomuuden varmistamiseksi naloksonista. Satunnaistaminen keskitetään ja ositetaan keskuksen mukaan. Evoluutio osittaisesta kohtauksesta GTCS:ksi on asteittainen ja kohtauksen kokonaiskesto vaihtelee 2–3 minuuttia, joten injektio valmistetaan kohtauksen aikana. Ottaen huomioon oletukset endogeenisten opioidien vapautumisen roolista kohtausten spontaanissa lopettamisessa, naloksonia annetaan välittömästi GTCS:n päättymisen jälkeen eikä sitä ennen.

Kaikki digitaaliset tiedot (video, EEG, hengitys, SpO2) keskitetään ja arvioidaan sokeasti muille tiedoille tutkimuksen PI:n toimesta, joka ei ole mukana mukana olevien potilaiden video-EEG-valvonnassa. SpO2-tiedoista suoritetaan sama automaattinen ja objektiivinen analyysi kuin PHRC REPOMSE:ssa jo kehitetty.