Thérapie combinée avec le carfilzomib, la romidepsine et le lénalidomide chez les patients atteints de lymphomes à cellules B et T récidivants ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Lymphomes à cellules B ou T confirmés pathologiquement dans l'établissement d'inscription, y compris le CTCL de stade ≥ Ib, qui a rechuté ou progressé après au moins un traitement systémique.
• Le lymphome de Hodgkin est autorisé et sera classé comme un lymphome à cellules B dans la phase IIA.
• Âge ≥ 18 ans,
• Le traitement anticancéreux systémique antérieur doit avoir été interrompu au moins 3 semaines avant le traitement et les effets indésirables doivent être résolus à un niveau ≤ Grade 1 ou initial. Dans la phase IIa, chez les sujets en progression, un sevrage de 2 semaines peut être autorisé après discussion avec le chercheur principal MSK.
• La radiothérapie, l'hormonothérapie et / ou la chirurgie antérieures doivent avoir été interrompues ou terminées au moins 2 semaines avant le traitement dans cette étude et les effets indésirables doivent avoir disparu. Les ganglions lymphatiques ou d'autres biopsies diagnostiques dans les 2 semaines ne sont pas considérés comme excluants.
• ECOG ≤ 2
• Répondre aux critères de laboratoire suivants :
• Nombre absolu de neutrophiles 1,0/mm³,
• Numération plaquettaire 80 K/μ (dans la phase II, si la thrombocytopénie est due à une atteinte de la moelle osseuse, la numération plaquettaire doit être de 50 K/μL),
• Les sujets de phase Ib doivent avoir une clairance de la créatinine calculée de 50 ml/min selon la formule Cockcroft-Gault, les sujets de phase IIa doivent avoir une clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml4/min selon la formule de Cockcroft-Gault.
• Bilirubine totale 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; AST (SGOT) et ALT (SGPT) 3 x LSN
• Maladie mesurable pour la phase IIa uniquement.
• Lymphome (inclut les patients atteints de CTCL qui ne présentent aucun signe de la maladie dans la peau) : TDM ou TEP/TDM selon les critères de Cheson modifiés avec incorporation de la TEP.
• CTCL : mSWAT > 0, ou numération absolue de Sézary ≥ 1 000 cellules/μL.
• Tous les participants à l'étude doivent être inscrits au programme obligatoire Revlimid REMS® et être disposés et capables de se conformer aux exigences du programme REMS®.
• Les corticostéroïdes systémiques de courte durée pour le contrôle de la maladie, l'amélioration de l'état de performance ou l'indication non cancéreuse (< 7 jours) doivent avoir été interrompus au moins 6 jours avant le traitement de l'étude. L'utilisation continue et stable de corticostéroïdes (≥ 30 jours) jusqu'à une dose équivalente de 15 mg de prednisone est autorisée.
• Les stéroïdes topiques qui ont été utilisés pendant > 3 semaines peuvent être poursuivis (CTCL uniquement).
• Les femmes en âge de procréer doivent respecter les tests de grossesse programmés, comme l'exige le programme Revlimid REMS®. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de contacts sexuels avec un FCBP même s'ils ont subi une vasectomie réussie. Voir l'Annexe A : Risques d'exposition du fœtus, lignes directrices sur les tests de grossesse et méthodes acceptables de contraception.
• Une femelle en âge de procréer est une femelle sexuellement mature qui :
• n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

Critère d'exclusion:

• Les patients qui ont une option curative standard pour leur malignité lymphoïde à l'état actuel de la maladie sont exclus. Pour l'éligibilité à cet essai, la greffe allogénique de cellules souches ne doit pas être considérée comme une option curative standard.
• Toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé.
• Femelles enceintes. (Les femmes allaitantes doivent accepter de ne pas allaiter pendant qu'elles prennent du carfilzomib, du lénalidomide ou de la romidepsine).
• Hypersensibilité connue à la thalidomide.
• Le développement d'un érythème polymorphe se caractérise par une éruption cutanée desquamante lors de la prise de thalidomide ou de médicaments similaires.
• Utilisation antérieure de lénalidomide en cas d'arrêt en raison d'une toxicité.
• Traitement antérieur par la romidepsine en cas d'arrêt en raison d'une toxicité.
• Traitement antérieur par carfilzomib en cas d'arrêt en raison d'une toxicité.
• Traitement antérieur par un inhibiteur du protéasome en cas d'arrêt en raison d'une toxicité.
• Utilisation concomitante d'autres agents ou traitements anticancéreux.
• Séropositif connu et nécessitant un traitement antiviral pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
• Malignité concomitante nécessitant un traitement actif.
• Les patients atteints de plus d'un type de lymphome peuvent être inscrits après discussion avec le chercheur principal MSK.
• Atteinte connue du système nerveux central ou des méninges (en l'absence de symptômes, une enquête sur l'atteinte du système nerveux central n'est pas nécessaire).
• Les anomalies cardiaques connues suivantes :
• Syndrome du QT long congénital.
• Intervalle QTc/QTf ≥ 480 millisecondes ; à moins d'être secondaire à un stimulateur cardiaque ou à un bloc de branche.
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le cycle 1, jour 1 (C1D1). Les sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde entre 6 et 12 mois avant C1D1 qui sont asymptomatiques et ont eu une évaluation du risque cardiaque négative (test d'effort sur tapis roulant, test d'effort de médecine nucléaire ou échocardiogramme d'effort) depuis l'événement peuvent participer.
• Autres anomalies importantes de l'ECG, y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré de type II, bloc AV du 3e degré.
• Maladie coronarienne (CAD) symptomatique, p. ex., angine de poitrine canadienne de classe II-IV (voir l'annexe B). Chez tout patient pour lequel il existe un doute, le patient doit subir une imagerie d'effort et, en cas d'anomalie, une angiographie pour définir la présence ou non d'une coronaropathie.
• Un ECG enregistré lors du dépistage montrant des signes d'ischémie cardiaque (dépression ST ≥ 2 mm, mesurée de la ligne isoélectrique au segment ST). En cas de doute, le patient doit subir une imagerie d'effort et, en cas d'anomalie, une angiographie pour déterminer si une coronaropathie est présente ou non.
• Insuffisance cardiaque congestive (ICC) répondant aux définitions des classes II à IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe C) et/ou fraction d'éjection < 45 % par échocardiogramme ou IRM cardiaque.
• Antécédents connus de tachycardie ventriculaire (TV) soutenue, de fibrillation ventriculaire (FV), de torsade de pointes ou d'arrêt cardiaque, sauf si elle est actuellement traitée avec un défibrillateur automatique implantable (AICD).
• Cardiégalie hypertrophique ou cardiomyopathie restrictive due à un traitement antérieur ou à d'autres causes.
• Hypertension non contrôlée, c'est-à-dire tension artérielle (TA) ≥ 170/95 ; les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée par des médicaments doivent être à une dose stable (pendant au moins un mois) et répondre à tous les autres critères d'inclusion.
• Toute arythmie cardiaque nécessitant une médication anti-arythmique (hors bêta-bloquants à doses stables)
• Patients prenant des médicaments pouvant entraîner un allongement significatif de l'intervalle QTc/QTf, à moins qu'ils ne puissent passer à un médicament n'allongeant pas l'intervalle QTc/QTf ou à une dose stable sans allongement significatif de l'intervalle QT (> 470 msec).
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs importants du CYP3A4 à moins qu'il soit possible de passer à un médicament non inhibiteur du CYP3A4.
• Des précautions doivent être prises lors de l'administration de médicaments à l'étude à des patients prenant des médicaments métabolisés de manière significative par ces enzymes, voir (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/) pour les médicaments cliniquement pertinents. Une attention particulière doit être portée aux patients recevant de la warfarine. Le patient doit faire surveiller régulièrement les paramètres de coagulation et ajuster la dose de warfarine en conséquence. Si ces médicaments ne peuvent pas être interrompus ou remplacés, l'inscription peut être autorisée après discussion avec MSK PI.