Terapia skojarzona z karfilzomibem, romidepsyną i lenalidomidem u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek B i T

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone patologicznie chłoniaki z komórek B lub T w placówce włączającej, w tym CTCL w stadium ≥ Ib, z nawrotem lub progresją po co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej.
• Chłoniak Hodgkina jest dozwolony i zostanie sklasyfikowany jako chłoniak z komórek B w fazie IIA.
• wiek ≥ 18 lat,
• Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe musiało zostać przerwane co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, a działania niepożądane musiały ustąpić do stopnia ≤1 stopnia lub do poziomu wyjściowego. W części fazy IIa, u pacjentów z postępem, po omówieniu z głównym badaczem MSK można zezwolić na 2-tygodniowe wypłukiwanie.
• Wcześniejsza radioterapia, terapia hormonalna i/lub zabieg chirurgiczny musiały zostać przerwane lub zakończone co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem w tym badaniu, a działania niepożądane muszą ustąpić. Węzły chłonne lub inne biopsje diagnostyczne w ciągu 2 tygodni nie są uważane za wykluczające.
• ECOG ≤ 2
• Spełniają następujące kryteria laboratoryjne:
• Bezwzględna liczba neutrofili 1,0/mm³,
• Liczba płytek krwi 80 K/μ (w fazie II, jeśli małopłytkowość jest spowodowana zajęciem szpiku kostnego, liczba płytek krwi musi wynosić 50 K/μL),
• Pacjenci fazy Ib muszą mieć obliczony klirens kreatyniny 50 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta, pacjenci fazy IIa muszą mieć klirens kreatyniny obliczony ≥ 40 ml4/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.
• Bilirubina całkowita 1,5 x górna granica normy (GGN); AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) 3 x GGN
• Mierzalna choroba tylko dla części fazy IIa.
• Chłoniak (obejmuje pacjentów z CTCL bez objawów choroby w skórze): CT lub PET/CT według zmodyfikowanych kryteriów Chesona z włączeniem PET.
• CTCL: mSWAT >0 lub bezwzględna liczba Sezary'ego ≥ 1000 komórek/μl.
• Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie Revlimid REMS ® oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań programu REMS ®.
• Kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym o krótkim działaniu stosowane w celu kontroli choroby, poprawy stanu sprawności lub wskazań nienowotworowych (< 7 dni) należy odstawić co najmniej 6 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dopuszczalne jest stałe stałe stosowanie kortykosteroidów (≥ 30 dni) do równoważnej dawki 15 mg prednizonu.
• Miejscowe steroidy, które były stosowane przez > 3 tygodnie, mogą być kontynuowane (tylko CTCL).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą przestrzegać zaplanowanych testów ciążowych zgodnie z wymogami programu Revlimid REMS®. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię. Patrz Załącznik A: Ryzyko narażenia płodu, wytyczne dotyczące testów ciążowych i dopuszczalne metody kontroli urodzeń.
• Samica zdolna do rozrodu to dojrzała płciowo samica, która:
• nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy mają standardową opcję wyleczenia nowotworu układu limfatycznego w obecnym stanie choroby, są wykluczeni. Aby kwalifikować się do tego badania, allogeniczny przeszczep komórek macierzystych nie powinien być uważany za standardową opcję leczenia.
• Jakikolwiek poważny stan medyczny, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, które uniemożliwiłyby uczestnikowi podpisanie formularza świadomej zgody.
• Kobiety w ciąży. (Kobiety w okresie laktacji muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas przyjmowania karfilzomibu, lenalidomidu lub romidepsyny).
• Znana nadwrażliwość na talidomid.
• Rozwój rumienia wielopostaciowego, jeśli charakteryzuje się złuszczającą wysypką podczas przyjmowania talidomidu lub podobnych leków.
• Wcześniejsze stosowanie lenalidomidu, jeśli zostało przerwane z powodu toksyczności.
• Wcześniejsze leczenie romidepsyną, jeśli zostało przerwane z powodu toksyczności.
• Wcześniejsze leczenie karfilzomibem, jeśli zostało przerwane z powodu toksyczności.
• Wcześniejsza terapia inhibitorem proteasomu, jeśli została przerwana z powodu toksyczności.
• Jednoczesne stosowanie innych środków przeciwnowotworowych lub terapii.
• Znany seropozytywny i wymagający leczenia przeciwwirusowego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).
• Współistniejący nowotwór wymagający aktywnej terapii.
• Pacjenci z więcej niż jednym typem chłoniaka mogą zostać włączeni po omówieniu z głównym badaczem MSK.
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego lub opon mózgowych (w przypadku braku objawów badanie w kierunku zajęcia ośrodkowego układu nerwowego nie jest wymagane).
• Następujące znane nieprawidłowości serca:
• Wrodzony zespół długiego QT.
• odstęp QTc/QTf ≥ 480 milisekund; chyba że wtórne do stymulatora lub bloku odnogi pęczka Hisa.
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od pierwszego cyklu, dzień pierwszy (C1D1). Osoby z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie od 6 do 12 miesięcy przed C1D1, u których nie występują objawy i których ocena ryzyka sercowego była ujemna (test wysiłkowy na bieżni, test wysiłkowy medycyny nuklearnej lub echokardiogram wysiłkowy) od czasu zdarzenia mogą brać udział.
• Inne istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy (AV) II stopnia typu II, blok AV III stopnia.
• Objawowa choroba wieńcowa (CAD), np. dławica piersiowa Kanadyjska klasa II-IV (patrz Załącznik B). U każdego pacjenta, co do którego istnieją wątpliwości, należy wykonać badanie obrazowe wysiłkowe, aw przypadku nieprawidłowości wykonać angiografię w celu określenia, czy występuje CAD.
• EKG zarejestrowane podczas badania przesiewowego wykazujące objawy niedokrwienia mięśnia sercowego (obniżenie odcinka ST ≥2 mm, mierzone od linii izoelektrycznej do odcinka ST). W razie jakichkolwiek wątpliwości pacjent powinien wykonać badanie obrazowe wysiłkowe, aw przypadku nieprawidłowości wykonać angiografię w celu określenia, czy występuje CAD.
• Zastoinowa niewydolność serca (CHF) spełniająca kryteria klasy II do IV według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik C) i/lub frakcja wyrzutowa <45% na podstawie badania echokardiograficznego lub rezonansu magnetycznego serca.
• Znana historia utrzymującego się częstoskurczu komorowego (VT), migotania komór (VF), torsade de pointes lub zatrzymania krążenia, chyba że jest obecnie leczona za pomocą automatycznego wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (AICD).
• Kardiomegalia przerostowa lub kardiomiopatia restrykcyjna spowodowana wcześniejszym leczeniem lub innymi przyczynami.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, tj. ciśnienie krwi (BP) ≥170/95; pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami w wywiadzie muszą przyjmować stabilną dawkę (przez co najmniej jeden miesiąc) i spełniać wszystkie pozostałe kryteria włączenia.
• Każda arytmia serca wymagająca leczenia antyarytmicznego (z wyłączeniem stałych dawek beta-adrenolityków)
• Pacjenci przyjmujący leki, które mogą powodować znaczne wydłużenie odstępu QTc/QTf, chyba że można je zmienić na leki niewydłużające odstępu QTc/QTf lub na stabilną dawkę bez znacznego wydłużenia odstępu QT (>470 ms).
• Jednoczesne stosowanie znaczących inhibitorów CYP3A4, chyba że można zmienić lek na lek, który nie hamuje CYP3A4.
• Należy zachować ostrożność podczas podawania badanych leków pacjentom przyjmującym leki w znacznym stopniu metabolizowane przez te enzymy. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów otrzymujących warfarynę. Pacjenta należy regularnie kontrolować parametry krzepnięcia i odpowiednio dostosowywać dawkę warfaryny. Jeśli nie można odstawić lub zastąpić tych leków, rejestracja może być dozwolona po omówieniu z MSK PI.