Terapia combinada con carfilzomib, romidepsina, lenalidomida en pacientes con linfomas de células B y T en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Linfomas de células B o T confirmados patológicamente en la institución de inscripción, incluido el LCCT en estadio ≥ Ib, que ha recaído o progresado después de al menos una terapia sistémica.
• El linfoma de Hodgkin está permitido y se clasificará como linfoma de células B en la parte de fase IIA.
• Edad ≥ 18,
• La terapia anticancerígena sistémica anterior debe haberse interrumpido al menos 3 semanas antes del tratamiento y los efectos adversos deben haberse resuelto a ≤ Grado 1 o al valor inicial. En la parte de la fase IIa, en sujetos en progreso, se puede permitir un lavado de 2 semanas después de discutirlo con el investigador principal de MSK.
• La radiación, la terapia hormonal y/o la cirugía previas deben haberse interrumpido o completado al menos 2 semanas antes del tratamiento en este estudio y los efectos adversos deben haberse resuelto. Los ganglios linfáticos u otras biopsias de diagnóstico dentro de las 2 semanas no se consideran excluyentes.
• ECOG ≤ 2
• Cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:
• Recuento absoluto de neutrófilos 1,0/mm³,
• Recuento de plaquetas de 80 K/μ (en la fase II, si la trombocitopenia se debe a una afectación de la médula ósea, el recuento de plaquetas debe ser de 50 K/μL),
• Los sujetos de la fase Ib deben tener un aclaramiento de creatinina calculado de 50 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, los sujetos de la fase IIa deben tener un aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 40 ml4/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Bilirrubina total 1,5 x límite superior normal (ULN); AST (SGOT) y ALT (SGPT) 3 x ULN
• Enfermedad medible solo para la fase IIa.
• Linfoma (incluye pacientes con CTCL que no tienen evidencia de la enfermedad en la piel): CT o PET/CT según los criterios de Cheson modificados con incorporación de PET.
• CTCL: mSWAT >0, o recuento absoluto de Sezary ≥ 1000 células/μL.
• Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio Revlimid REMS ® y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS ®.
• Los corticosteroides sistémicos de corta duración para el control de la enfermedad, la mejora del estado funcional o la indicación no oncológica (< 7 días) deben haberse interrumpido al menos 6 días antes del tratamiento del estudio. Se permite el uso continuo estable de corticosteroides (≥ 30 días) hasta una dosis equivalente de 15 mg de prednisona.
• Se pueden continuar los esteroides tópicos que se han usado durante > 3 semanas (solo CTCL).
• Las mujeres con potencial reproductivo deben cumplir con las pruebas de embarazo programadas según lo exige el programa Revlimid REMS®. Los hombres deben estar de acuerdo en usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP incluso si han tenido una vasectomía exitosa. Consulte el Apéndice A: Riesgos de exposición fetal, pautas para pruebas de embarazo y métodos anticonceptivos aceptables.
• Una hembra con potencial reproductivo es una hembra sexualmente madura que:
• no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral; o no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores).

Criterio de exclusión:

• Se excluyen los pacientes que tienen una opción curativa estándar para su malignidad linfoide en el estado actual de la enfermedad. Para la elegibilidad en este ensayo, el alotrasplante de células madre no debe considerarse una opción curativa estándar.
• Cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado.
• Hembras embarazadas. (Las mujeres lactantes deben aceptar no amamantar mientras toman carfilzomib, lenalidomida o romidepsina).
• Hipersensibilidad conocida a la talidomida.
• El desarrollo de eritema multiforme si se caracteriza por una erupción descamativa mientras se toma talidomida o medicamentos similares.
• Uso previo de lenalidomida si se interrumpió debido a toxicidad.
• Tratamiento previo con romidepsina si se interrumpe debido a toxicidad.
• Terapia previa con carfilzomib si se interrumpe debido a toxicidad.
• Terapia previa con un inhibidor del proteasoma si se interrumpe debido a toxicidad.
• Uso concurrente de otros agentes o tratamientos anticancerígenos.
• Seropositivo conocido y que requiere terapia antiviral para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
• Neoplasia maligna concurrente que requiere terapia activa.
• Los pacientes con más de un tipo de linfoma pueden inscribirse después de hablar con el investigador principal de MSK.
• Compromiso conocido del sistema nervioso central o meníngeo (en ausencia de síntomas, no se requiere investigación sobre el compromiso del sistema nervioso central).
• Las siguientes anomalías cardíacas conocidas:
• Síndrome de QT largo congénito.
• intervalo QTc/QTf ≥ 480 milisegundos; a menos que sea secundario a marcapasos o bloqueo de rama.
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses del primer ciclo, día uno (C1D1). Pueden participar sujetos con antecedentes de infarto de miocardio entre 6 y 12 meses previos a la C1D1 que estén asintomáticos y hayan tenido una evaluación de riesgo cardíaco negativa (prueba de esfuerzo en cinta rodante, prueba de esfuerzo de medicina nuclear o ecocardiograma de estrés) desde el evento.
• Otras anomalías significativas en el ECG, incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II y el bloqueo AV de tercer grado.
• Enfermedad de las arterias coronarias (EAC) sintomática, p. ej., angina Canadian Class II-IV (consulte el Apéndice B). En cualquier paciente en el que haya dudas, se debe realizar un estudio de imágenes de estrés y, si es anormal, una angiografía para definir si hay CAD presente o no.
• Un ECG registrado en la selección que muestra evidencia de isquemia cardíaca (descenso del ST de ≥2 mm, medido desde la línea isoeléctrica hasta el segmento ST). En caso de duda, el paciente debe someterse a un estudio de imágenes de estrés y, si es anormal, a una angiografía para definir si hay o no CAD presente.
• Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) que cumple con las definiciones de clase II a IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice C) y/o fracción de eyección <45 % mediante ecocardiograma o resonancia magnética cardíaca.
• Antecedentes conocidos de taquicardia ventricular (TV) sostenida, fibrilación ventricular (FV), Torsade de Pointes o paro cardíaco, a menos que actualmente se trate con un desfibrilador cardioversor automático implantable (AICD).
• Cardiomegalia hipertrófica o miocardiopatía restrictiva por tratamiento previo u otras causas.
• Hipertensión no controlada, es decir, presión arterial (PA) de ≥170/95; los pacientes que tienen antecedentes de hipertensión controlada con medicamentos deben estar en una dosis estable (durante al menos un mes) y cumplir con todos los demás criterios de inclusión.
• Cualquier arritmia cardíaca que requiera un medicamento antiarrítmico (excluyendo dosis estables de betabloqueantes)
• Pacientes que toman medicamentos que pueden causar una prolongación significativa de QTc/QTf a menos que puedan cambiarse a medicamentos que no prolonguen QTc/QTf o en una dosis estable sin prolongación significativa de QT (>470 mseg).
• Uso concomitante de inhibidores significativos de CYP3A4 a menos que se pueda cambiar a un medicamento que no inhiba CYP3A4.
• Se debe tener precaución al administrar los medicamentos del estudio a pacientes que toman medicamentos significativamente metabolizados por estas enzimas. Consulte (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/) para conocer los medicamentos clínicamente relevantes. Se debe prestar especial atención a los pacientes que reciben warfarina. Los parámetros de coagulación del paciente deben controlarse regularmente y la dosis de warfarina debe ajustarse en consecuencia. Si estos medicamentos no se pueden descontinuar o reemplazar, se puede permitir la inscripción después de discutirlo con MSK PI.