Kombinasjonsterapi med karfilzomib, romidepsin, lenalidomid hos pasienter med residiverende eller refraktære B- og T-celle lymfomer

Inklusjonskriterier:

• Patologisk bekreftede B- eller T-celle lymfomer ved den innskrivende institusjonen, inkludert stadium ≥ Ib CTCL, som har fått tilbakefall eller progredierte etter minst én systemisk behandling.
• Hodgkin lymfom er tillatt og vil bli klassifisert som et B-celle lymfom i fase IIA-delen.
• Alder ≥ 18,
• Tidligere systemisk anti-kreftbehandling må ha blitt avbrutt minst 3 uker før behandling, og bivirkninger må ha forsvunnet til ≤grad 1 eller baseline. I fase IIa-delen kan en 2 ukers utvasking tillates i forsøkspersoner som er i fremgang etter diskusjon med MSK-hovedetterforskeren.
• Tidligere stråling, hormonbehandling og/eller kirurgi må ha blitt avbrutt eller fullført minst 2 uker før behandling i denne studien, og bivirkningene må være forsvunnet. Lymfeknute eller andre diagnostiske biopsier innen 2 uker anses ikke som ekskluderende.
• ECOG ≤ 2
• Oppfyll følgende laboratoriekriterier:
• Absolutt nøytrofiltall 1,0/mm³,
• Blodplateantall 80 K/μ (i fase II-delen, hvis trombocytopeni skyldes benmargspåvirkning, må blodplateantall være 50 K/μL),
• Fase Ib forsøkspersoner må ha beregnet kreatininclearance 50ml/min ved Cockcroft-Gault formel, fase IIa forsøkspersoner må ha beregnet kreatininclearance ≥ 40ml4/min ved Cockcroft-Gault formel.
• Total bilirubin 1,5 x øvre normalgrense (ULN); AST (SGOT) og ALT (SGPT) 3 x ULN
• Målbar sykdom kun for fase IIa-del.
• Lymfom (inkluderer CTCL-pasienter som er uten tegn på sykdommen i huden): CT eller PET/CT etter modifiserte Cheson-kriterier med inkorporering av PET.
• CTCL: mSWAT >0, eller absolutt Sezary-tall ≥ 1000 celler/μL.
• Alle studiedeltakere må være registrert i det obligatoriske Revlimid REMS ® -programmet, og være villige og i stand til å overholde kravene til REMS ® -programmet.
• Kort kur systemiske kortikosteroider for sykdomskontroll, forbedring av prestasjonsstatus eller ikke-kreftindikasjon (< 7 dager) må ha vært seponert minst 6 dager før studiebehandling. Stabil pågående kortikosteroidbruk (≥ 30 dager) opp til en ekvivalent dose på 15 mg prednison er tillatt.
• Aktuelle steroider som har vært brukt i > 3 uker kan fortsettes (kun CTCL).
• Kvinner med reproduksjonspotensial må følge den planlagte graviditetstestingen som kreves i Revlimid REMS®-programmet. Menn må godta å bruke latekskondom under seksuell kontakt med en FCBP selv om de har hatt en vellykket vasektomi. Se vedlegg A: Risikoer for føtal eksponering, retningslinjer for graviditetstesting og akseptable prevensjonsmetoder.
• En kvinne med reproduksjonspotensial er en kjønnsmoden kvinne som:
• ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene).

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har et standard kurativt alternativ for sin lymfoide malignitet ved nåværende sykdomstilstand er ekskludert. For å være kvalifisert for denne studien, er allogen stamcelletransplantasjon ikke å betrakte som et standard kurativt alternativ.
• Enhver alvorlig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen i å signere skjemaet for informert samtykke.
• Gravide kvinner. (Ammende kvinner må samtykke i å ikke amme mens de tar karfilzomib, lenalidomid eller romidepsin).
• Kjent overfølsomhet overfor thalidomid.
• Utvikling av erythema multiforme dersom det er preget av et desquamating utslett mens du tar thalidomid eller lignende legemidler.
• Tidligere bruk av lenalidomid ved seponering på grunn av toksisitet.
• Tidligere behandling med romidepsin hvis seponert på grunn av toksisitet.
• Tidligere behandling med karfilzomib ved seponering på grunn av toksisitet.
• Tidligere behandling med en proteasomhemmer hvis den seponeres på grunn av toksisitet.
• Samtidig bruk av andre anti-kreftmidler eller behandlinger.
• Kjent seropositiv og krever antiviral terapi for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV).
• Samtidig malignitet som krever aktiv terapi.
• Pasienter med mer enn én type lymfom kan bli registrert etter diskusjon med MSK Principal Investigator.
• Kjent sentralnervesystem eller meningeal involvering (i fravær av symptomer er undersøkelse av sentralnervesysteminvolvering ikke nødvendig).
• Følgende kjente hjerteabnormaliteter:
• Medfødt langt QT-syndrom.
• QTc/QTf-intervall ≥ 480 millisekunder; med mindre sekundært til pacemaker eller grenblokk.
• Hjerteinfarkt innen 6 måneder etter syklus én, dag én (C1D1). Personer med en historie med hjerteinfarkt mellom 6 og 12 måneder før C1D1 som er asymptomatiske og har hatt en negativ hjerterisikovurdering (tredemøllestresstest, nukleærmedisinsk stresstest eller stressekkokardiogram) siden hendelsen kan delta.
• Andre signifikante EKG-avvik, inkludert 2. grads atrioventrikulær (AV) blokk type II, 3. grads AV-blokk.
• Symptomatisk koronararteriesykdom (CAD), f.eks. angina kanadisk klasse II-IV (se vedlegg B). Hos enhver pasient der det er tvil, bør pasienten ha en stressavbildningsstudie og, hvis unormalt, angiografi for å definere om CAD er tilstede eller ikke.
• Et EKG registrert ved screening som viser tegn på hjerteiskemi (ST-depresjon på ≥2 mm, målt fra isoelektrisk linje til ST-segmentet). Hvis du er i tvil, bør pasienten ha en stressavbildningsstudie og, hvis unormalt, angiografi for å definere om CAD er tilstede eller ikke.
• Kongestiv hjertesvikt (CHF) som oppfyller New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV definisjoner (se vedlegg C) og/eller ejeksjonsfraksjon <45 % ved, ekkokardiogram eller hjerte-MR.
• En kjent historie med vedvarende ventrikkeltakykardi (VT), ventrikkelflimmer (VF), Torsade de Pointes eller hjertestans med mindre det for øyeblikket behandles med en automatisk implanterbar kardioverterdefibrillator (AICD).
• Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati fra tidligere behandling eller andre årsaker.
• Ukontrollert hypertensjon, dvs. blodtrykk (BP) på ≥170/95; Pasienter som har en historie med hypertensjon kontrollert av medisiner, må ha en stabil dose (i minst én måned) og oppfylle alle andre inklusjonskriterier.
• Enhver hjertearytmi som krever en antiarytmisk medisin (unntatt stabile doser av betablokkere)
• Pasienter som tar legemidler som kan forårsake betydelig QTc/QTf-forlengelse med mindre de kan byttes til ikke-QTc/QTf-forlengende medisiner eller på en stabil dose uten signifikant QT-forlengelse (>470 msek).
• Samtidig bruk av signifikante CYP3A4-hemmere med mindre det kan byttes til et ikke-CYP3A4-hemmende medikament.
• Forsiktighet bør utvises ved administrering av studiemedisiner til pasienter som tar medisiner som er betydelig metabolisert av disse enzymene, se (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/ ) for klinisk relevante medisiner. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot pasienter som får warfarin. Pasienten bør ha koagulasjonsparametere overvåket regelmessig, og warfarindosen justeres deretter. Hvis disse legemidlene ikke kan seponeres eller erstattes, kan påmelding tillates etter diskusjon med MSK PI.