Kombinovaná terapie s karfilzomibem, romidepsinem, lenalidomidem u pacientů s relapsem nebo refrakterními B- a T-buněčnými lymfomy

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky potvrzené B- nebo T-buněčné lymfomy v zařazující instituci, včetně stadia ≥ Ib CTCL, které relabovaly nebo progredovaly po alespoň jedné systémové terapii.
• Hodgkinův lymfom je povolen a bude klasifikován jako B-buněčný lymfom v části fáze IIA.
• Věk ≥ 18,
• Předchozí systémová protinádorová léčba musí být přerušena nejméně 3 týdny před léčbou a nežádoucí účinky musí vymizet na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. V části fáze IIa může být u progredujících subjektů povoleno 2 týdny vymývání po projednání s hlavním zkoušejícím MSK.
• Předchozí ozařování, hormonální terapie a/nebo chirurgický zákrok musely být přerušeny nebo dokončeny alespoň 2 týdny před léčbou v této studii a nežádoucí účinky musely vymizet. Lymfatické uzliny nebo jiné diagnostické biopsie během 2 týdnů nejsou považovány za vylučující.
• ECOG ≤ 2
• Splňujte následující laboratorní kritéria:
• Absolutní počet neutrofilů 1,0/mm³,
• Počet krevních destiček 80 K/μ (v části II. fáze, pokud je trombocytopenie způsobena postižením kostní dřeně, počet krevních destiček musí být 50 K/μL),
• Subjekty fáze Ib musí mít vypočtenou clearance kreatininu 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce, subjekty fáze IIa musí mít vypočtenou clearance kreatininu ≥ 40 ml4/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
• Celkový bilirubin 1,5 x horní hranice normy (ULN); AST (SGOT) a ALT (SGPT) 3 x ULN
• Měřitelné onemocnění pouze pro část fáze IIa.
• Lymfom (zahrnuje pacienty s CTCL, kteří nemají známky onemocnění na kůži): CT nebo PET/CT podle modifikovaných Chesonových kritérií se začleněním PET.
• CTCL: mSWAT >0 nebo absolutní počet Sezary ≥ 1000 buněk/μl.
• Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu Revlimid REMS ® a být ochotni a schopni splnit požadavky programu REMS ® .
• Krátkodobé systémové kortikosteroidy pro kontrolu onemocnění, zlepšení výkonnostního stavu nebo nenádorové indikace (< 7 dní) musí být vysazeny alespoň 6 dní před léčbou ve studii. Je přípustné stabilní pokračující užívání kortikosteroidů (≥ 30 dní) až do ekvivalentní dávky 15 mg prednisonu.
• V topických steroidech, které byly užívány déle než 3 týdny, lze pokračovat (pouze CTCL).
• Ženy s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované těhotenské testy, jak to vyžaduje program Revlimid REMS®. Muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když mají úspěšnou vazektomii. Viz Příloha A: Rizika expozice plodu, pokyny pro těhotenské testy a přijatelné metody kontroly porodnosti.
• Žena s reprodukčním potenciálem je sexuálně zralá žena, která:
• neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří mají standardní kurativní možnost pro jejich lymfoidní malignitu za současného stavu onemocnění, jsou vyloučeni. Pro způsobilost v této studii nelze alogenní transplantaci kmenových buněk považovat za standardní léčebnou možnost.
• Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo podepsat formulář informovaného souhlasu.
• Březí samice. (Kojící ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit při užívání karfilzomibu, lenalidomidu nebo romidepsinu).
• Známá přecitlivělost na thalidomid.
• Rozvoj erythema multiforme, pokud je charakterizován deskvamující vyrážkou při užívání thalidomidu nebo podobných léků.
• Předchozí užívání lenalidomidu, pokud byl přerušen z důvodu toxicity.
• Předchozí léčba romidepsinem, pokud byla přerušena z důvodu toxicity.
• Předchozí léčba karfilzomibem, pokud byla přerušena z důvodu toxicity.
• Předchozí léčba inhibitorem proteazomu, pokud byla přerušena z důvodu toxicity.
• Současné užívání jiných protirakovinných látek nebo léčebných postupů.
• Známý séropozitivní a vyžadující antivirovou terapii pro virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV).
• Souběžná malignita vyžadující aktivní terapii.
• Pacienti s více než jedním typem lymfomu mohou být zařazeni po diskuzi s hlavním zkoušejícím MSK.
• Známé postižení centrálního nervového systému nebo meningeálního systému (při absenci příznaků není vyžadováno vyšetření postižení centrálního nervového systému).
• Následující známé srdeční abnormality:
• Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
• interval QTc/QTf ≥ 480 milisekund; pokud nejde o sekundární blok kardiostimulátoru nebo raménka.
• Infarkt myokardu do 6 měsíců od prvního, prvního dne cyklu (C1D1). Mohou se zúčastnit jedinci s anamnézou infarktu myokardu mezi 6 a 12 měsíci před C1D1, kteří jsou asymptomatičtí a měli negativní hodnocení srdečního rizika (zátěžový test na běžícím pásu, zátěžový test nukleární medicíny nebo zátěžový echokardiogram).
• Další významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně typu II, AV blokády 3. stupně.
• Symptomatické onemocnění koronárních tepen (CAD), např. angina kanadské třídy II-IV (viz Příloha B). U každého pacienta, u kterého existují pochybnosti, by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii a v případě abnormální angiografie, aby se určilo, zda je přítomna ICHS či nikoli.
• EKG zaznamenané při screeningu ukazující známky srdeční ischemie (deprese ST ≥2 mm, měřeno od izoelektrické linie k segmentu ST). V případě jakýchkoliv pochybností by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii a v případě abnormální angiografie, aby se určilo, zda je přítomna ICHS či nikoli.
• Městnavé srdeční selhání (CHF), které splňuje definice třídy II až IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz Příloha C) a/nebo ejekční frakce < 45 % podle echokardiogramu nebo MRI srdce.
• Známá anamnéza setrvalé ventrikulární tachykardie (VT), ventrikulární fibrilace (VF), Torsade de Pointes nebo srdeční zástavy, pokud není aktuálně řešena automatickým implantabilním kardioverter-defibrilátorem (AICD).
• Hypertrofická kardiomegalie nebo restriktivní kardiomyopatie z předchozí léčby nebo z jiných příčin.
• nekontrolovaná hypertenze, tj. krevní tlak (BP) ≥170/95; pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované medikací musí být na stabilní dávce (alespoň jeden měsíc) a musí splňovat všechna ostatní kritéria pro zařazení.
• Jakákoli srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (s výjimkou stabilních dávek beta-blokátorů)
• Pacienti užívající léky, které mohou způsobit významné prodloužení QTc/QTf, pokud nemohou být převedeni na léky neprodlužující QTc/QTf nebo na stabilní dávku bez významného prodloužení QT (>470 ms).
• Současné užívání významných inhibitorů CYP3A4, pokud nelze přejít na léky neinhibující CYP3A4.
• Při podávání studovaných léků pacientům užívajícím léky významně metabolizované těmito enzymy je třeba postupovat opatrně, viz (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/) pro klinicky relevantní léky. Zvláštní pozornost by měla být věnována pacientům užívajícím warfarin. Pacient by měl mít pravidelně monitorovány koagulační parametry a podle toho upravovat dávku warfarinu. Pokud tyto léky nelze vysadit nebo nahradit, může být registrace povolena po projednání s MSK PI.