Terapia di associazione con carfilzomib, romidepsin, lenalidomide in pazienti con linfomi a cellule B e T recidivanti o refrattari

Criterio di inclusione:

• Linfomi a cellule B o T patologicamente confermati presso l'istituto di arruolamento, incluso CTCL in stadio ≥ Ib, che è recidivato o progredito dopo almeno una terapia sistemica.
• Il linfoma di Hodgkin è consentito e sarà classificato come linfoma a cellule B nella porzione di fase IIA.
• Età ≥ 18,
• La precedente terapia antitumorale sistemica deve essere stata interrotta almeno 3 settimane prima del trattamento e gli effetti avversi devono essersi risolti a ≤ Grado 1 o al basale. Nella porzione di fase IIa, nei soggetti in progressione, può essere consentito un periodo di sospensione di 2 settimane previa discussione con il ricercatore principale MSK.
• Le precedenti radiazioni, terapia ormonale e/o intervento chirurgico devono essere state interrotte o completate almeno 2 settimane prima del trattamento in questo studio e gli effetti avversi devono essersi risolti. Linfonodi o altre biopsie diagnostiche entro 2 settimane non sono considerate esclusive.
• ECOG ≤ 2
• Soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:
• Conta assoluta dei neutrofili 1,0/mm³,
• Conta piastrinica 80 K/μ (nella fase II, se la trombocitopenia è dovuta a coinvolgimento del midollo osseo, la conta piastrinica deve essere 50 K/μL),
• I soggetti di fase Ib devono aver calcolato la clearance della creatinina 50 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault, i soggetti di fase IIa devono aver calcolato la clearance della creatinina ≥ 40 ml4/min mediante la formula di Cockcroft-Gault.
• Bilirubina totale 1,5 x limite superiore della norma (ULN); AST (SGOT) e ALT (SGPT) 3 x ULN
• Malattia misurabile solo per la porzione di fase IIa.
• Linfoma (include i pazienti affetti da CTCL senza evidenza della malattia nella pelle): TC o PET/TC secondo criteri Cheson modificati con incorporazione di PET.
• CTCL: mSWAT >0 o conta di Sezary assoluta ≥ 1000 cellule/μL.
• Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS ® obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS ®.
• I corticosteroidi sistemici di breve durata per il controllo della malattia, il miglioramento dello stato delle prestazioni o l'indicazione di non cancro (<7 giorni) devono essere stati interrotti almeno 6 giorni prima del trattamento in studio. È consentito l'uso continuativo stabile di corticosteroidi (≥ 30 giorni) fino a una dose equivalente di 15 mg di prednisone.
• Gli steroidi topici che sono stati usati per > 3 settimane possono essere continuati (solo CTCL).
• Le donne in età fertile devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid REMS®. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno avuto una vasectomia di successo. Vedere Appendice A: Rischi di esposizione fetale, linee guida sui test di gravidanza e metodi di controllo delle nascite accettabili.
• Una femmina con potenziale riproduttivo è una femmina sessualmente matura che:
• non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; o non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

Criteri di esclusione:

• Sono esclusi i pazienti che hanno un'opzione curativa standard per la loro neoplasia linfoide allo stato attuale della malattia. Per l'ammissibilità a questo studio, il trapianto di cellule staminali allogeniche non deve essere considerato un'opzione curativa standard.
• Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato.
• Femmine gravide. (Le femmine che allattano devono accettare di non allattare durante l'assunzione di carfilzomib, lenalidomide o romidepsin).
• Ipersensibilità nota alla talidomide.
• Lo sviluppo di eritema multiforme se caratterizzato da un'eruzione desquamante durante l'assunzione di talidomide o farmaci simili.
• Precedente uso di lenalidomide se interrotto a causa di tossicità.
• Terapia precedente con romidepsin se interrotta a causa di tossicità.
• Terapia precedente con carfilzomib se interrotta a causa di tossicità.
• Terapia precedente con un inibitore del proteasoma se interrotta a causa di tossicità.
• Uso concomitante di altri agenti o trattamenti antitumorali.
• Sieropositivo noto e richiedente terapia antivirale per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
• Neoplasie concomitanti che richiedono una terapia attiva.
• I pazienti con più di un tipo di linfoma possono essere arruolati dopo aver discusso con il ricercatore principale di MSK.
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale o delle meningi (in assenza di sintomi non è richiesta l'indagine sul coinvolgimento del sistema nervoso centrale).
• Le seguenti anomalie cardiache note:
• Sindrome congenita del QT lungo.
• intervallo QTc/QTf ≥ 480 millisecondi; a meno che non sia secondario a pacemaker o blocco di branca.
• Infarto del miocardio entro 6 mesi dal ciclo uno, giorno uno (C1D1). Soggetti con una storia di infarto del miocardio tra 6 e 12 mesi prima di C1D1 che sono asintomatici e hanno avuto una valutazione negativa del rischio cardiaco (test da sforzo su tapis roulant, test da sforzo di medicina nucleare o ecocardiogramma da sforzo) dall'evento possono partecipare.
• Altre anomalie ECG significative tra cui blocco atrio-ventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, blocco AV di 3° grado.
• Malattia coronarica sintomatica (CAD), ad esempio angina canadese di classe II-IV (vedere Appendice B). In ogni paziente in cui vi è dubbio, il paziente deve sottoporsi a uno studio di imaging dello stress e, se anormale, un'angiografia per definire se è presente o meno CAD.
• Un ECG registrato allo screening che mostri evidenza di ischemia cardiaca (depressione ST ≥2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST). In caso di dubbio, il paziente dovrebbe sottoporsi a uno studio di imaging da sforzo e, se anormale, a un'angiografia per definire se è presente o meno una CAD.
• Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che soddisfa le definizioni di classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice C) e/o frazione di eiezione <45% mediante ecocardiogramma o risonanza magnetica cardiaca.
• Una storia nota di tachicardia ventricolare sostenuta (TV), fibrillazione ventricolare (FV), torsione di punta o arresto cardiaco a meno che non sia attualmente affrontata con un defibrillatore cardioverter impiantabile automatico (AICD).
• Cardiomegalia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva da trattamento precedente o altre cause.
• Ipertensione incontrollata, cioè pressione sanguigna (PA) di ≥170/95; i pazienti che hanno una storia di ipertensione controllata da farmaci devono assumere una dose stabile (per almeno un mese) e soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione.
• Qualsiasi aritmia cardiaca che richieda un farmaco antiaritmico (escluse le dosi stabili di beta-bloccanti)
• Pazienti che assumono farmaci che possono causare un significativo prolungamento dell'intervallo QTc/QTf a meno che non siano in grado di passare a farmaci che non prolungano l'intervallo QTc/QTf o a una dose stabile senza un significativo prolungamento dell'intervallo QT (>470 msec).
• Uso concomitante di inibitori significativi del CYP3A4 a meno che non sia possibile passare a un farmaco che non inibisce il CYP3A4.
• Si deve usare cautela quando si somministrano i farmaci dello studio a pazienti che assumono farmaci significativamente metabolizzati da questi enzimi fare riferimento a (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/ ) per i farmaci clinicamente rilevanti. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti che ricevono warfarin. Il paziente deve monitorare regolarmente i parametri della coagulazione e aggiustare di conseguenza la dose di warfarin. Se questi farmaci non possono essere interrotti o sostituiti, l'arruolamento può essere consentito previa discussione con MSK PI.