Kombinationsterapi med karfilzomib, romidepsin, lenalidomid hos patienter med återfallande eller refraktära B- och T-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Patologiskt bekräftade B- eller T-cellslymfom vid den inskrivna institutionen, inklusive stadium ≥ Ib CTCL, som har återfallit eller utvecklats efter minst en systemisk behandling.
• Hodgkins lymfom är tillåtet och kommer att klassificeras som ett B-cellslymfom i fas IIA-delen.
• Ålder ≥ 18,
• Tidigare systemisk anti-cancerbehandling måste ha avbrutits minst 3 veckor före behandling och biverkningarna måste ha försvunnit till ≤Grad 1 eller baseline. I fas IIa-delen, i fortskridande ämnen, kan en 2 veckors tvättning tillåtas efter diskussion med MSK:s huvudutredare.
• Tidigare strålning, hormonbehandling och/eller operation måste ha avbrutits eller avslutats minst 2 veckor före behandling i denna studie och biverkningarna måste ha försvunnit. Lymfkörtelbiopsier eller andra diagnostiska biopsier inom 2 veckor anses inte uteslutande.
• EKOG ≤ 2
• Uppfyll följande laboratoriekriterier:
• Absolut neutrofilantal 1,0/mm³,
• Trombocytantal 80 K/μ (i fas II-delen, om trombocytopeni beror på benmärgspåverkan måste trombocytantalet vara 50 K/μL),
• Fas Ib-personer måste ha beräknat kreatininclearance 50 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln, fas IIa-personer måste ha beräknat kreatininclearance ≥ 40 ml4/min enligt Cockcroft-Gault-formeln.
• Totalt bilirubin 1,5 x övre normalgräns (ULN); AST (SGOT) och ALT (SGPT) 3 x ULN
• Mätbar sjukdom endast för fas IIa-delen.
• Lymfom (inkluderar CTCL-patienter som saknar tecken på sjukdomen i huden): CT eller PET/CT enligt modifierade Cheson-kriterier med inkorporering av PET.
• CTCL: mSWAT >0, eller absolut Sezary count ≥ 1000 celler/μL.
• Alla studiedeltagare måste vara registrerade i det obligatoriska Revlimid REMS ® -programmet och vara villiga och kunna uppfylla kraven i REMS ® -programmet.
• Korta systemiska kortikosteroider för sjukdomskontroll, förbättring av prestationsstatus eller icke-cancerindikation (< 7 dagar) måste ha avbrutits minst 6 dagar före studiebehandlingen. Stabil pågående kortikosteroidanvändning (≥ 30 dagar) upp till en ekvivalent dos på 15 mg prednison är tillåten.
• Topikala steroider som har använts i > 3 veckor kan fortsätta (endast CTCL).
• Kvinnor med reproduktionspotential måste följa det schemalagda graviditetstestet som krävs i Revlimid REMS®-programmet. Män måste gå med på att använda latexkondom under sexuell kontakt med en FCBP även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi. Se bilaga A: Risker med fosterexponering, riktlinjer för graviditetstest och acceptabla preventivmetoder.
• En kvinna med reproduktionspotential är en sexuellt mogen kvinna som:
• inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).

Exklusions kriterier:

• Patienter som har ett standardkurativt alternativ för sin lymfoida malignitet vid nuvarande sjukdomstillstånd exkluderas. Allogen stamcellstransplantation ska inte betraktas som ett standardalternativ för botande för detta försök.
• Alla allvarliga medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra försökspersonen från att underteckna formuläret för informerat samtycke.
• Gravida honor. (Ammande kvinnor måste gå med på att inte amma när de tar karfilzomib, lenalidomid eller romidepsin).
• Känd överkänslighet mot talidomid.
• Utveckling av erythema multiforme om det kännetecknas av ett utslag som svalnar när du tar talidomid eller liknande läkemedel.
• Tidigare användning av lenalidomid om behandlingen avbryts på grund av toxicitet.
• Tidigare behandling med romidepsin om behandlingen avbryts på grund av toxicitet.
• Tidigare behandling med karfilzomib om behandlingen avbryts på grund av toxicitet.
• Tidigare behandling med en proteasomhämmare om behandlingen avbryts på grund av toxicitet.
• Samtidig användning av andra anticancermedel eller behandlingar.
• Känd seropositiv och kräver antiviral terapi för humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV).
• Samtidig malignitet som kräver aktiv terapi.
• Patienter med mer än en typ av lymfom kan skrivas in efter diskussion med MSK:s huvudutredare.
• Känd inblandning i centrala nervsystemet eller meningeal (vid frånvaro av symtom krävs ingen undersökning av centrala nervsystemet).
• Följande kända hjärtavvikelser:
• Medfödd långt QT-syndrom.
• QTc/QTf-intervall ≥ 480 millisekunder; såvida det inte är sekundärt till pacemaker eller grenblock.
• Hjärtinfarkt inom 6 månader efter cykel ett, dag ett (C1D1). Försökspersoner med en historia av hjärtinfarkt mellan 6 och 12 månader före C1D1 som är asymtomatiska och har haft en negativ hjärtriskbedömning (stresstest på löpband, stresstest för nukleärmedicin eller stressekokardiogram) sedan händelsen kan delta.
• Andra signifikanta EKG-avvikelser inklusive 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block typ II, 3:e gradens AV-block.
• Symtomatisk kranskärlssjukdom (CAD), t.ex. angina kanadensisk klass II-IV (se bilaga B). Hos alla patienter där det råder tvivel bör patienten genomgå en stressavbildningsstudie och, om onormalt, angiografi för att fastställa om CAD föreligger eller inte.
• Ett EKG registrerat vid screening som visar tecken på hjärtischemi (ST-depression på ≥2 mm, mätt från isoelektrisk linje till ST-segmentet). Om det råder några tvivel bör patienten genomgå en stressavbildningsstudie och, om det är onormalt, angiografi för att fastställa om CAD föreligger eller inte.
• Kongestiv hjärtsvikt (CHF) som uppfyller New York Heart Association (NYHA) klass II till IV definitioner (se bilaga C) och/eller ejektionsfraktion <45 % genom, ekokardiogram eller hjärt-MRT.
• En känd historia av ihållande ventrikulär takykardi (VT), ventrikulärt flimmer (VF), Torsade de Pointes eller hjärtstillestånd om det inte för närvarande behandlas med en automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD).
• Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati från tidigare behandling eller andra orsaker.
• Okontrollerad hypertoni, dvs blodtryck (BP) på ≥170/95; patienter som har en historia av hypertoni kontrollerad med medicin måste ha en stabil dos (under minst en månad) och uppfylla alla andra inklusionskriterier.
• Alla hjärtarytmier som kräver en antiarytmisk medicin (exklusive stabila doser av betablockerare)
• Patienter som tar läkemedel som kan orsaka betydande QTc/QTf-förlängning om de inte kan bytas till icke-QTc/QTf-förlängande medicin eller på en stabil dos utan signifikant QT-förlängning (>470 msek).
• Samtidig användning av signifikanta CYP3A4-hämmare om det inte går att byta till ett icke-CYP3A4-hämmande läkemedel.
• Försiktighet bör iakttas vid administrering av studieläkemedel till patienter som tar mediciner som väsentligt metaboliseras av dessa enzymer, se (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/ ) för kliniskt relevanta mediciner. Särskild uppmärksamhet bör ägnas patienter som får warfarin. Patienten bör ha koagulationsparametrar övervakade regelbundet och warfarindosen justeras därefter. Om dessa läkemedel inte kan avbrytas eller ersättas, kan inskrivning tillåtas efter diskussion med MSK PI.