Kombinationstherapie mit Carfilzomib, Romidepsin, Lenalidomid bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B- und T-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigte B- oder T-Zell-Lymphome in der aufnehmenden Einrichtung, einschließlich CTCL im Stadium ≥ Ib, die nach mindestens einer systemischen Therapie rezidiviert oder fortgeschritten sind.
• Das Hodgkin-Lymphom ist erlaubt und wird als B-Zell-Lymphom im Phase-IIA-Teil klassifiziert.
• Alter ≥ 18,
• Eine vorherige systemische Krebstherapie muss mindestens 3 Wochen vor der Behandlung abgebrochen worden sein und die Nebenwirkungen müssen auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein. Im Phase-IIa-Teil kann bei fortschreitenden Probanden nach Rücksprache mit dem MSK-Hauptprüfarzt eine zweiwöchige Auswaschung zugelassen werden.
• Frühere Strahlen-, Hormontherapien und/oder Operationen müssen mindestens 2 Wochen vor der Behandlung in dieser Studie abgebrochen oder abgeschlossen worden sein und die Nebenwirkungen müssen abgeklungen sein. Lymphknoten- oder andere diagnostische Biopsien innerhalb von 2 Wochen gelten nicht als Ausschlusskriterium.
• ECOG ≤ 2
• Folgende Laborkriterien erfüllen:
• Absolute Neutrophilenzahl 1,0/mm³,
• Thrombozytenzahl 80 K/μl (in Phase II, wenn die Thrombozytopenie auf eine Knochenmarkbeteiligung zurückzuführen ist, muss die Thrombozytenzahl 50 K/μl betragen),
• Phase Ib-Patienten müssen eine berechnete Kreatinin-Clearance von 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel haben, Phase IIa-Patienten müssen eine berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml4/min nach der Cockcroft-Gault-Formel haben.
• Gesamtbilirubin 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); AST (SGOT) und ALT (SGPT) 3 x ULN
• Messbare Erkrankung nur für den Phase-IIa-Anteil.
• Lymphom (einschließlich CTCL-Patienten ohne Anzeichen der Erkrankung in der Haut): CT oder PET/CT nach modifizierten Cheson-Kriterien mit Einbeziehung von PET.
• CTCL: mSWAT > 0 oder absolute Sezary-Zahl ≥ 1000 Zellen/μl.
• Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische Revlimid REMS ® -Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des REMS ® -Programms zu erfüllen.
• Kurzfristige systemische Kortikosteroide zur Krankheitskontrolle, Verbesserung des Leistungsstatus oder Nicht-Krebsindikation (< 7 Tage) müssen mindestens 6 Tage vor Studienbehandlung abgesetzt worden sein. Eine stabile Daueranwendung von Kortikosteroiden (≥ 30 Tage) bis zu einer äquivalenten Dosis von 15 mg Prednison ist zulässig.
• Topische Steroide, die für > 3 Wochen verwendet wurden, können fortgesetzt werden (nur CTCL).
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich an die geplanten Schwangerschaftstests halten, die im Revlimid REMS®-Programm vorgeschrieben sind. Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einem FCBP ein Latexkondom zu verwenden, auch wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten. Siehe Anhang A: Risiken einer fötalen Exposition, Richtlinien für Schwangerschaftstests und akzeptable Methoden zur Empfängnisverhütung.
• Eine gebärfähige Frau ist eine geschlechtsreife Frau, die:
• sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte).

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die im aktuellen Krankheitszustand eine standardmäßige kurative Option für ihre lymphatische Malignität haben, sind ausgeschlossen. Für die Teilnahme an dieser Studie ist die allogene Stammzelltransplantation nicht als kurative Standardoption anzusehen.
• Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben.
• Schwangere Weibchen. (Stillende Frauen müssen zustimmen, während der Einnahme von Carfilzomib, Lenalidomid oder Romidepsin nicht zu stillen).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Thalidomid.
• Die Entwicklung eines Erythema multiforme, wenn es während der Einnahme von Thalidomid oder ähnlichen Arzneimitteln durch einen schuppenden Hautausschlag gekennzeichnet ist.
• Vorherige Anwendung von Lenalidomid, wenn die Behandlung aufgrund von Toxizität abgebrochen wurde.
• Vorherige Therapie mit Romidepsin, falls aufgrund von Toxizität abgebrochen.
• Vorherige Therapie mit Carfilzomib, falls aufgrund von Toxizität abgebrochen.
• Vorherige Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor, falls aufgrund von Toxizität abgebrochen.
• Gleichzeitige Anwendung anderer Antikrebsmittel oder -behandlungen.
• Bekanntermaßen seropositiv und erfordert eine antivirale Therapie für das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Gleichzeitige maligne Erkrankung, die eine aktive Therapie erfordert.
• Patienten mit mehr als einem Lymphomtyp können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt von MSK aufgenommen werden.
• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems oder der Hirnhaut (bei fehlenden Symptomen ist keine Untersuchung der Beteiligung des Zentralnervensystems erforderlich).
• Die folgenden bekannten Herzfehler:
• Angeborenes Long-QT-Syndrom.
• QTc/QTf-Intervall ≥ 480 Millisekunden; es sei denn, es handelt sich um einen sekundären Schrittmacher- oder Schenkelblock.
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Zyklus eins, Tag eins (C1D1). Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte zwischen 6 und 12 Monaten vor C1D1, die asymptomatisch sind und seit dem Ereignis eine negative kardiale Risikobewertung (Laufband-Stresstest, nuklearmedizinischer Stresstest oder Stress-Echokardiogramm) hatten, können teilnehmen.
• Andere signifikante EKG-Anomalien, einschließlich AV-Block 2. Grades Typ II, AV-Block 3. Grades.
• Symptomatische koronare Herzkrankheit (CAD), z. B. Angina Canadian Klasse II-IV (siehe Anhang B). Bei jedem Patienten, bei dem Zweifel bestehen, sollte der Patient sich einer Belastungsbildgebung und, falls auffällig, einer Angiographie unterziehen, um festzustellen, ob CAD vorliegt oder nicht.
• Ein beim Screening aufgezeichnetes EKG, das Hinweise auf eine kardiale Ischämie zeigt (ST-Senkung von ≥ 2 mm, gemessen von der isoelektrischen Linie zum ST-Segment). Im Zweifelsfall sollte der Patient einer Belastungsbildgebung und, falls auffällig, einer Angiographie unterzogen werden, um zu bestimmen, ob CAD vorliegt oder nicht.
• Kongestive Herzinsuffizienz (CHF), die den Definitionen der Klassen II bis IV der New York Heart Association (NYHA) entspricht (siehe Anhang C) und/oder Ejektionsfraktion < 45 % durch Echokardiogramm oder Herz-MRT.
• Eine bekannte Vorgeschichte von anhaltender ventrikulärer Tachykardie (VT), Kammerflimmern (VF), Torsade de Pointes oder Herzstillstand, sofern nicht derzeit mit einem automatischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (AICD) behandelt.
• Hypertrophe Kardiomegalie oder restriktive Kardiomyopathie durch vorherige Behandlung oder andere Ursachen.
• Unkontrollierte Hypertonie, d. h. Blutdruck (BP) von ≥ 170/95; Patienten mit medikamentös kontrolliertem Bluthochdruck in der Vorgeschichte müssen eine stabile Dosis (seit mindestens einem Monat) erhalten und alle anderen Einschlusskriterien erfüllen.
• Jede Herzrhythmusstörung, die eine antiarrhythmische Medikation erfordert (ausgenommen stabile Dosen von Betablockern)
• Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die eine signifikante QTc/QTf-Verlängerung verursachen können, es sei denn, sie können auf Medikamente ohne QTc/QTf-Verlängerung oder auf eine stabile Dosis ohne signifikante QT-Verlängerung (>470 ms) umgestellt werden.
• Gleichzeitige Anwendung von signifikanten CYP3A4-Hemmern, es sei denn, es kann auf ein nicht CYP3A4-hemmendes Medikament umgestellt werden.
• Bei der Verabreichung von Studienmedikamenten an Patienten, die Medikamente einnehmen, die signifikant durch diese Enzyme metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten. Informationen zu klinisch relevanten Medikamenten finden Sie unter (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/). Besondere Aufmerksamkeit sollte Patienten geschenkt werden, die Warfarin erhalten. Die Gerinnungsparameter des Patienten sollten regelmäßig überwacht und die Warfarin-Dosis entsprechend angepasst werden. Wenn diese Medikamente nicht abgesetzt oder ersetzt werden können, kann die Aufnahme nach Rücksprache mit MSK PI erlaubt werden.