Комбинированная терапия карфилзомибом, ромидепсином, леналидомидом у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными В- и Т-клеточными лимфомами

Критерии включения:

• Патологоанатомически подтвержденные В- или Т-клеточные лимфомы в учреждении, принявшем участие в исследовании, включая CTCL стадии ≥ Ib, которые рецидивировали или прогрессировали после как минимум одной системной терапии.
• Лимфома Ходжкина разрешена и будет классифицирована как В-клеточная лимфома в фазе IIA.
• Возраст ≥ 18 лет,
• Предыдущая системная противораковая терапия должна быть прекращена по крайней мере за 3 недели до лечения, а побочные эффекты должны быть разрешены до ≤1 степени или до исходного уровня. В части фазы IIa для прогрессирующих субъектов может быть разрешен 2-недельный перерыв после обсуждения с главным исследователем центра MSK.
• Предыдущая лучевая терапия, гормональная терапия и/или хирургическое вмешательство должны быть прекращены или завершены по крайней мере за 2 недели до лечения в этом исследовании, а побочные эффекты должны быть устранены. Биопсия лимфатического узла или другая диагностическая биопсия в течение 2 недель не считаются исключением.
• ЭКОГ ≤ 2
• Соответствовать следующим лабораторным критериям:
• Абсолютное количество нейтрофилов 1,0/мм³,
• Количество тромбоцитов 80 К/мкл (во время фазы II, если тромбоцитопения вызвана поражением костного мозга, количество тромбоцитов должно быть 50 К/мкл),
• Субъекты фазы Ib должны иметь рассчитанный клиренс креатинина 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, субъекты фазы IIa должны иметь рассчитанный клиренс креатинина ≥ 40 мл4/мин по формуле Кокрофта-Голта.
• Общий билирубин в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) 3 x ULN
• Поддающееся измерению заболевание только для части фазы IIa.
• Лимфома (включает пациентов с CTCL, у которых нет признаков заболевания на коже): КТ или ПЭТ/КТ по ​​модифицированным критериям Чесона с включением ПЭТ.
• CTCL: mSWAT > 0 или абсолютное число Сезари ≥ 1000 клеток/мкл.
• Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid REMS®, а также быть готовыми и способными соблюдать требования программы REMS®.
• Короткий курс системных кортикостероидов для контроля заболевания, улучшения общего состояния или отсутствия рака (< 7 дней) должен быть прекращен по крайней мере за 6 дней до начала исследуемого лечения. Допускается стабильное постоянное применение кортикостероидов (≥ 30 дней) до эквивалентной дозы преднизолона 15 мг.
• Местные стероиды, которые применялись более 3 недель, могут быть продолжены (только CTCL).
• Женщины с репродуктивным потенциалом должны выполнять запланированные тесты на беременность, как того требует программа Revlimid REMS®. Мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия. См. Приложение A: Риски воздействия на плод, Руководство по тестированию на беременность и Допустимые методы контроля рождаемости.
• Самка репродуктивного возраста – это половозрелая самка, которая:
• не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т.е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

Критерий исключения:

• Пациенты, у которых есть стандартный вариант лечения их лимфоидного злокачественного новообразования при текущем состоянии болезни, исключаются. Для участия в этом испытании аллогенная трансплантация стволовых клеток не должна рассматриваться как стандартный метод лечения.
• Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые могут помешать субъекту подписать форму информированного согласия.
• Беременные женщины. (Кормящие женщины должны согласиться не кормить грудью во время приема карфилзомиба, леналидомида или ромидепсина).
• Известная гиперчувствительность к талидомиду.
• Развитие мультиформной эритемы, если характеризуется шелушащейся сыпью на фоне приема талидомида или аналогичных препаратов.
• Предшествующее использование леналидомида, если оно было прекращено из-за токсичности.
• Предшествующая терапия ромидепсином, если она была прекращена из-за токсичности.
• Предшествующая терапия карфилзомибом, если она была прекращена из-за токсичности.
• Предшествующая терапия ингибитором протеасом, если она была прекращена из-за токсичности.
• Одновременное использование других противораковых агентов или методов лечения.
• Известные серопозитивные и требующие противовирусной терапии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС).
• Сопутствующее злокачественное новообразование, требующее активной терапии.
• Пациенты с более чем одним типом лимфомы могут быть включены в исследование после обсуждения с главным исследователем центра MSK.
• Известное поражение центральной нервной системы или мозговых оболочек (при отсутствии симптомов исследование поражения центральной нервной системы не требуется).
• Следующие известные аномалии сердца:
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
• интервал QTc/QTf ≥ 480 миллисекунд; если только это не вторично по отношению к кардиостимулятору или блокаде ножек пучка Гиса.
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после первого цикла, первый день (C1D1). Субъекты с историей инфаркта миокарда между 6 и 12 месяцами до C1D1, которые не имеют симптомов и имеют отрицательную оценку сердечного риска (нагрузочный тест на беговой дорожке, нагрузочный тест ядерной медицины или стресс-эхокардиограмма) после события, могут участвовать.
• Другие значительные отклонения ЭКГ, включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени типа II, АВ-блокаду 3-й степени.
• Симптоматическая ишемическая болезнь сердца (ИБС), например, стенокардия по Канаде II-IV класса (см. Приложение B). У любого пациента, в отношении которого есть сомнения, пациент должен пройти исследование с визуализацией нагрузки и, если ненормально, ангиографию, чтобы определить, присутствует ли ИБС.
• ЭКГ, записанная при скрининге, показывает признаки ишемии сердца (депрессия сегмента ST ≥2 мм, измеренная от изоэлектрической линии до сегмента ST). Если есть какие-либо сомнения, пациент должен пройти исследование с визуализацией нагрузки и, если есть отклонения, ангиографию, чтобы определить, присутствует ли ИБС.
• Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), соответствующая определениям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса II–IV (см. Приложение C) и/или фракция выброса <45% по данным эхокардиограммы или МРТ сердца.
• Известный анамнез устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), фибрилляции желудочков (ФЖ), пируэтной тахикардии или остановки сердца, если в настоящее время не проводится автоматический имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (AICD).
• Гипертрофическая кардиомегалия или рестриктивная кардиомиопатия вследствие предшествующего лечения или других причин.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, т.е. артериальное давление (АД) ≥170/95; пациенты с гипертонией в анамнезе, контролируемой лекарствами, должны получать стабильную дозу (по крайней мере, в течение одного месяца) и соответствовать всем другим критериям включения.
• Любая сердечная аритмия, требующая антиаритмических препаратов (за исключением стабильных доз бета-блокаторов)
• Пациенты, принимающие препараты, которые могут вызвать значительное удлинение интервала QTc/QTf, за исключением случаев, когда их можно перевести на препараты, не удлиняющие интервал QTc/QTf, или на стабильную дозу без значительного удлинения интервала QT (> 470 мс).
• Одновременное применение значительных ингибиторов CYP3A4, если нет возможности переключиться на лекарство, не ингибирующее CYP3A4.
• Следует соблюдать осторожность при введении исследуемых препаратов пациентам, принимающим препараты, в значительной степени метаболизируемые этими ферментами. Особое внимание следует уделять пациентам, получающим варфарин. Пациенту следует регулярно контролировать параметры коагуляции и соответствующим образом корректировать дозу варфарина. Если эти препараты нельзя отменить или заменить, после обсуждения с MSK PI может быть разрешено зачисление.