Terapia combinada com carfilzomibe, romidepsina e lenalidomida em pacientes com linfomas de células B e T recidivantes ou refratários

Critério de inclusão:

• Linfomas de células B ou T patologicamente confirmados na instituição de inscrição, incluindo estágio ≥ Ib CTCL, que recidivou ou progrediu após pelo menos uma terapia sistêmica.
• O linfoma de Hodgkin é permitido e será classificado como linfoma de células B na fase IIA.
• Idade ≥ 18,
• A terapia anticancerígena sistêmica anterior deve ter sido descontinuada pelo menos 3 semanas antes do tratamento e os efeitos adversos devem ter sido resolvidos para ≤ Grau 1 ou basal. Na parte da fase IIa, em indivíduos em progresso, uma pausa de 2 semanas pode ser permitida após discussão com o investigador principal do MSK.
• Radiação anterior, terapia hormonal e/ou cirurgia devem ter sido descontinuadas ou concluídas pelo menos 2 semanas antes do tratamento neste estudo e os efeitos adversos devem ter sido resolvidos. Linfonodo ou outras biópsias diagnósticas dentro de 2 semanas não são consideradas excludentes.
• ECOG ≤ 2
• Atender aos seguintes critérios laboratoriais:
• Contagem absoluta de neutrófilos 1,0/mm³,
• Contagem de plaquetas 80 K/μ (na porção da Fase II, se a trombocitopenia for devida ao envolvimento da medula óssea, a contagem de plaquetas deve ser de 50 K/μL),
• Os indivíduos da Fase Ib devem ter uma depuração de creatinina calculada 50ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault, os indivíduos da fase IIa devem ter uma depuração da creatinina calculada ≥ 40ml4/min pela fórmula de Cockcroft-Gault.
• Bilirrubina total 1,5 x limite superior do normal (LSN); AST (SGOT) e ALT (SGPT) 3 x LSN
• Doença mensurável apenas para a porção da fase IIa.
• Linfoma (inclui pacientes com LCCT sem evidência da doença na pele): TC ou PET/CT por critérios de Cheson modificados com incorporação de PET.
• CTCL: mSWAT >0, ou contagem absoluta de Sezary ≥ 1000 células/μL.
• Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa Revlimid REMS ® obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do programa REMS ® .
• Os corticosteróides sistêmicos de curta duração para controle da doença, melhora do status funcional ou indicação não oncológica (< 7 dias) devem ter sido descontinuados pelo menos 6 dias antes do tratamento do estudo. O uso contínuo estável de corticosteroides (≥ 30 dias) até uma dose equivalente de 15 mg de prednisona é permitido.
• Os esteróides tópicos que foram usados ​​por > 3 semanas podem ser continuados (somente CTCL).
• As mulheres com potencial reprodutivo devem aderir ao teste de gravidez agendado conforme exigido no programa Revlimid REMS®. Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida. Consulte o Apêndice A: Riscos de exposição fetal, diretrizes para testes de gravidez e métodos de controle de natalidade aceitáveis.
• Uma mulher com potencial reprodutivo é uma mulher sexualmente madura que:
• não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

Critério de exclusão:

• Os pacientes que têm uma opção curativa padrão para sua malignidade linfóide no estado atual da doença são excluídos. Para elegibilidade neste estudo, o transplante alogênico de células-tronco não deve ser considerado uma opção curativa padrão.
• Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de assinar o formulário de consentimento informado.
• Fêmeas grávidas. (Mulheres lactantes devem concordar em não amamentar enquanto estiverem tomando carfilzomibe, lenalidomida ou romidepsina).
• Hipersensibilidade conhecida à talidomida.
• O desenvolvimento de eritema multiforme se caracterizado por uma erupção cutânea descamativa durante o uso de talidomida ou drogas similares.
• Uso prévio de lenalidomida se descontinuado devido à toxicidade.
• Terapia prévia com romidepsina se descontinuada devido a toxicidade.
• Terapia prévia com carfilzomibe se descontinuada devido à toxicidade.
• Terapia prévia com um inibidor de proteassoma se descontinuada devido a toxicidade.
• Uso concomitante de outros agentes ou tratamentos anticancerígenos.
• Soropositivo conhecido e que requer terapia antiviral para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV).
• Malignidade concomitante que requer terapia ativa.
• Pacientes com mais de um tipo de linfoma podem ser inscritos após discussão com o investigador principal do MSK.
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central ou meníngeo (na ausência de sintomas, não é necessária a investigação do envolvimento do sistema nervoso central).
• As seguintes anormalidades cardíacas conhecidas:
• Síndrome do QT longo congênito.
• intervalo QTc/QTf ≥ 480 milissegundos; a menos que seja secundário a marca-passo ou bloqueio de ramo.
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses do ciclo um, dia um (C1D1). Indivíduos com história de infarto do miocárdio entre 6 e 12 meses antes de C1D1 que são assintomáticos e tiveram uma avaliação de risco cardíaco negativa (teste de esforço em esteira, teste de estresse em medicina nuclear ou ecocardiograma de estresse) desde o evento podem participar.
• Outras anormalidades significativas no ECG, incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio AV de 3º grau.
• Doença arterial coronariana (DAC) sintomática, por exemplo, angina canadense Classe II-IV (consulte o Apêndice B). Em qualquer paciente em que haja dúvida, o paciente deve fazer um estudo de imagem de estresse e, se anormal, uma angiografia para definir se a DAC está ou não presente.
• Um ECG registrado na triagem mostrando evidências de isquemia cardíaca (infradesnivelamento do segmento ST ≥2 mm, medido da linha isoelétrica ao segmento ST). Em caso de dúvida, o paciente deve fazer um estudo de imagem de estresse e, se anormal, angiografia para definir se a DAC está ou não presente.
• Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) que atende às definições de Classe II a IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice C) e/ou fração de ejeção <45% por ecocardiograma ou ressonância magnética cardíaca.
• Uma história conhecida de taquicardia ventricular sustentada (TV), fibrilação ventricular (FV), Torsade de Pointes ou parada cardíaca, a menos que seja tratada atualmente com um desfibrilador cardioversor automático implantável (AICD).
• Cardiomegalia hipertrófica ou cardiomiopatia restritiva de tratamento anterior ou outras causas.
• Hipertensão não controlada, ou seja, pressão arterial (PA) ≥170/95; pacientes com história de hipertensão controlada por medicamentos devem estar em dose estável (há pelo menos um mês) e preencher todos os outros critérios de inclusão.
• Qualquer arritmia cardíaca que exija medicação antiarrítmica (excluindo doses estáveis ​​de betabloqueadores)
• Pacientes que tomam medicamentos que podem causar prolongamento significativo do QTc/QTf, a menos que possam ser trocados por medicamentos que não prolonguem o QTc/QTf ou em uma dose estável sem prolongamento significativo do QT (> 470 ms).
• Uso concomitante de inibidores significativos do CYP3A4, a menos que possa ser substituído por um medicamento não inibidor do CYP3A4.
• Deve-se ter cuidado ao administrar os medicamentos do estudo a pacientes que tomam medicamentos significativamente metabolizados por essas enzimas. Consulte (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/) para medicamentos clinicamente relevantes. Atenção especial deve ser dada aos pacientes recebendo varfarina. O paciente deve ter os parâmetros de coagulação monitorados regularmente e a dose de varfarina ajustada de acordo. Se esses medicamentos não puderem ser descontinuados ou substituídos, a inscrição poderá ser permitida após discussão com o MSK PI.