Un essai randomisé comparant l'imatinib en alternance avec le régorafenib à l'imatinib seul pour le traitement de première intention de la tumeur stromale gastro-intestinale avancée (GIST) (ALT GIST)
5 juillet 2023 mis à jour par: Australasian Gastro-Intestinal Trials Group
Un essai randomisé de phase II comparant l'imatinib en alternance avec le régorafénib à l'imatinib seul pour le traitement de première intention de la tumeur stromale gastro-intestinale avancée (GIST)
Un essai randomisé ouvert pour les adultes atteints de GIST métastatique mesurable confirmée histologiquement qui n'ont reçu aucun autre traitement pour la maladie métastatique.
L'étude vise à déterminer si un régime alterné d'imatinib et de régorafénib a une activité et une sécurité suffisantes par rapport à l'imatinib seul pour justifier une évaluation plus approfondie en tant que traitement de première ligne des GIST métastatiques.
Aperçu de l'étude
Statut
Actif, ne recrute pas
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
SYNOPSIS DU PROTOCOLE Contexte Malgré un traitement actuel très actif pour la tumeur stromale gastro-intestinale métastatique (GIST) avec l'utilisation de l'imatinib, la plupart des gens finiront par rechuter et décéderont d'une maladie métastatique multifocale. L'utilisation d'un régime alterné d'imatinib et de régorafénib avec de brefs intervalles sans médicament peut permettre aux cellules souches tumorales de réintégrer le cycle cellulaire et de redevenir sensibles à la pharmacothérapie. Le régorafénib, un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) multi-cible avec une activité contre les récepteurs tyrosine kinases angiogéniques, stromaux et oncogènes, a démontré une activité dans le traitement des GIST et est approuvé par la FDA pour le traitement de troisième intention des GIST avancés.
Objectif général Déterminer si un schéma posologique alterné d'imatinib et de régorafénib a une activité et une sécurité suffisantes pour justifier une évaluation plus approfondie en tant que traitement de première intention des GIST métastatiques.
Conception Essai de phase II prospectif, randomisé, ouvert, stratifié par site participant, traitement adjuvant antérieur (antérieur vs aucun) et traitement antérieur par imatinib pour une maladie métastatique depuis moins de 21 jours.
Population La population cible est constituée d'adultes atteints de GIST métastatiques histologiquement confirmés et mesurables, n'ayant reçu aucun traitement antérieur pour une maladie métastatique. Les patients qui prennent actuellement et ont eu jusqu'à 21 jours de traitement ininterrompu avec 400 mg d'imatinib par jour sont éligibles pour participer à cette étude.
Traitements d'étude
Les patients seront randomisés pour recevoir soit :
Bras A - imatinib 400 mg par jour par voie orale en continu (bras contrôle) ; ou Bras B - périodes alternées de 28 jours d'imatinib 400 mg par voie orale par jour pendant 21 à 25 jours suivies d'une période de sevrage (sans médicament) de 3 à 7 jours, puis de régorafenib 160 mg par voie orale par jour pendant 3 semaines suivies d'une période de sevrage de 7 jours (médicament temps libre.
Le traitement se poursuivra jusqu'à la progression de la maladie ou des événements indésirables prohibitifs, comme détaillé dans le protocole.
Considérations statistiques Afin de démontrer une augmentation relative de la survie sans progression à 24 mois à compter de la date de randomisation d'un taux attendu de 78 % à 88 %, avec une puissance de 80 % et une confiance de 95 % sur la base de l'ajustement d'A'Hern au plan de Fleming, environ 110 des participants évaluables seront nécessaires dans chaque bras. Ainsi, il est proposé d'inscrire 240 participants à l'essai, permettant un taux d'abandon d'environ 10 %. Actuellement, 80 % des participants devraient obtenir un bénéfice clinique à 24 mois (CBR - taux de réponse complète ou partielle, ou maladie stable). Un résultat secondaire consisterait à déterminer si une augmentation relative minimale de 25 % du CBR (de 80 % à 85 %) dans la cohorte expérimentale peut être atteinte. L'étude sera ouverte au recrutement pendant 36 mois tandis que le suivi se poursuivra jusqu'à ce que le dernier participant inscrit ait été suivi pendant au moins 24 mois à compter de la date de début du traitement.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
78
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Australian Capital Territory
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Canberra, Australian Capital Territory, Australie, 2606
- Canberra Hospital
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New South Wales
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Newcastle, New South Wales, Australie, 2310
- Calvary Mater Newcastle Hospital
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Sydney, New South Wales, Australie, 2031
- Prince of Wales Hospital
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Queensland
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Brisbane, Queensland, Australie, 4120
- Princess Alexandra Hospital
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South Australia
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Adelaide, South Australia, Australie, 5042
- Flinders Medical Centre
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Adelaide, South Australia, Australie, 5037
- Ashford Cancer Centre Research
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Tasmania
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Hobart, Tasmania, Australie, 7001
- Royal Hobart Hospital
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Victoria
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Frankston, Victoria, Australie, 3199
- Peninsula & South Eastern Haematology and Oncology Group
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Wodonga, Victoria, Australie, 3690
- Border Medical Oncology
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Western Australia
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Perth, Western Australia, Australie, 6009
- Sir Charles Gairdner
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Barcelona, Espagne
- ICO L'Hospitalet - Hospital Duran i Reynals
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Helsinki, Finlande
- Helsinki University Hospital
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Bordeaux, France, 2050
- Institut Bergonie
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Dijon, France
- Centre Georges-François Leclerc
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Leon, France
- Centre Léon Bérard
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Paris, France, 2050
- Institut Gustave Roussy
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Bergen, Norvège
- Haukeland University Hospital
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Oslo, Norvège
- The Norwegian Radium Hospital
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Amsterdam, Pays-Bas
- Netherlands Cancer Institute -Antoni Van Leeuwenhoek
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Birmingham, Royaume-Uni
- University Hospital Birmingham - Queen Elizabeth Hospital
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London, Royaume-Uni
- Royal Marsden Hospital
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Nottingham, Royaume-Uni
- Nottingham University Hospitals NHS Trust - Nottingham City Hospital
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Singapore, Singapour, 169610
- National Cancer Centre Singapore
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NSW
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Bratislava, NSW, Slovaquie, 2050
- National Cancer Institute
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Lund, Suède
- Lund University Hospital
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Adultes (plus de 18 ans) avec GIST confirmé histologiquement. Dans les cas CD-117 négatifs, DOG-1 doit être positif ou une mutation KIT/PDGFRA doit être présente.
- Maladie métastatique non résécable.
- Aucun ITK antérieur pour la maladie métastatique, à l'exception des patients qui ont eu jusqu'à 21 jours de traitement ininterrompu à raison de 400 mg d'imatinib par jour.
- Le traitement par imatinib administré en tant que traitement adjuvant et terminé au moins 3 mois avant l'entrée dans cet essai est autorisé. Les patients qui présentent une progression des GIST pendant le traitement adjuvant ne sont pas éligibles pour cet essai.
- Statut de performance ECOG 0-2
- Maladie mesurable par RECIST version 1.1. (Remarque : les participants atteints uniquement d'une maladie péritonéale ne seront éligibles que s'ils présentent des lésions mesurables en deux dimensions et ont au moins 1 lésion d'une taille ≥ 2 cm).
- Fonction adéquate de la moelle osseuse (hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L et numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L).
- Fonction hépatique adéquate (bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN, INR ≤ 1,5 et ALT, AST, ALP ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques). Le niveau de lipase doit être ≤ 1,5 x LSN.
- Fonction rénale adéquate (clairance de la créatinine> 50 ml / min) basée sur la formule Cockcroft Gault, l'urine de 24 heures ou le taux de filtration glomérulaire (GFR scan); et créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN.
- Tissu tumoral disponible pour examen central.
- Volonté et capable de se conformer à toutes les exigences de l'étude, y compris le calendrier de traitement et / ou la nature des évaluations requises.
- Traitement de l'étude planifié et pouvant commencer dans les 14 jours suivant la randomisation.
- Consentement éclairé écrit et signé.
Critère d'exclusion:
- Maladie gastro-intestinale concomitante pouvant empêcher l'absorption de l'imatinib ou du régorafenib - veuillez noter qu'une gastrectomie ou une résection intestinale antérieure n'exclut pas les patients de cette étude.
- Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'inscription.
- Sensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation.
- Participants recevant des doses thérapeutiques de warfarine.
- Présence de métastases cérébrales.
- La présence de la mutation PDGFR D842V ou d'une autre mutation connue pour provoquer une résistance à l'imatinib.
- Incapacité à avaler des comprimés.
- Événements thrombotiques ou ischémiques artériels, tels qu'un accident vasculaire cérébral ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant la randomisation ; ou événements thrombotiques veineux majeurs nécessitant l'utilisation d'un anticoagulant tel que la warfarine dans les 6 mois précédant la randomisation.
- HTA mal contrôlée (pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale).
- Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation, ou plaie, ulcère ou fracture ne cicatrisant pas.
- Insuffisance cardiaque congestive (NYHA ≥ grade 2), angor instable ou angor d'apparition récente au cours des 3 derniers mois, ou IAM au cours des 6 derniers mois. Troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés).
- Hémorragie ou événement hémorragique ≥ Grade 3 selon CTCAE v4.0 dans les 4 semaines précédant la randomisation.
- Infection en cours de > Grade 2 selon CTCAE v4.0.
- Hépatite B ou C active ou VIH, ou hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement par thérapie antivirale. Les tests pour ceux-ci ne sont pas obligatoires sauf indication clinique.
- Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants.
- Protéinurie persistante de grade ≥ 3 (> 3,5 g/24 heures) selon CTCAE v4.0
- Autre condition médicale ou psychiatrique importante jugée par l'investigateur comme interférant avec les exigences du protocole.
- Utilisation de modificateurs de la réponse biologique tels que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), dans les 3 semaines précédant la randomisation.
- Patients prenant des inhibiteurs puissants du cytochrome P (CYP) CYP3A4 (par exemple, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinovir, télithromycine, voriconazole) ou des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, carbamazépine, phénobarbitol, phénytoïne, rifampicine, St John's moût).
- Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant l'enregistrement. Les patients ayant des antécédents de carcinome in situ, de carcinome basocellulaire de la peau, de carcinome épidermoïde de la peau ou de carcinome à cellules transitionnelles superficiel de la vessie sont éligibles. Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles s'ils sont sans maladie depuis au moins 5 ans après le traitement primaire définitif.
- Grossesse, allaitement ou contraception inadéquate. Les femmes doivent être ménopausées, stériles ou utiliser un moyen de contraception fiable. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif effectué dans les 7 jours précédant l'inscription. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant d'entrer dans l'essai jusqu'à au moins 8 semaines après la dernière administration du médicament à l'étude.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Bras A
imatinib 400 mg par voie orale par jour en continu
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Autres noms:
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Expérimental: Bras B
des périodes alternées de 28 jours d'imatinib 400 mg par voie orale par jour pendant 21 à 25 jours suivies d'une période de sevrage (sans médicament) de 3 à 7 jours, puis de régorafenib 160 mg par voie orale par jour pendant 3 semaines suivies d'une période de sevrage (sans médicament) de 7 jours.
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Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse tumorale objective (réponse complète ou partielle) telle que déterminée par RECIST v1.1
Délai: Au plus tard 9 mois après (i) la randomisation (si les patients n'ont pas encore commencé le traitement) ou (ii) le début du traitement (si les patients sont randomisés au cours du premier cycle d'imatinib)
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Le taux de réponse objective de la tumeur (OTRR) sera calculé en additionnant le nombre de participants évalués comme ayant une réponse complète ou partielle au cours des 9 premiers mois à compter de (i) la randomisation (si les patients n'ont pas encore commencé le traitement) ou ( ii) début du traitement (si les patients sont randomisés au cours du premier cycle d'imatinib), et en divisant ce résultat par le nombre total de participants évaluables pour la réponse.
Pour les patients qui subissent une intervention chirurgicale, la meilleure réponse est déterminée dans la période qui précède la date de l'intervention chirurgicale.
Les réponses sont confirmées au moment de la prochaine imagerie programmée, généralement effectuée 8 semaines après la première détection de réponse, à condition que l'imagerie des lésions cibles ne soit pas indiquée plus tôt que cela pour d'autres raisons.
Les nombres et les proportions de réponses confirmées et non confirmées seront rapportés.
La durée minimale du DS est définie à 8 semaines.
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Au plus tard 9 mois après (i) la randomisation (si les patients n'ont pas encore commencé le traitement) ou (ii) le début du traitement (si les patients sont randomisés au cours du premier cycle d'imatinib)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression à 24 mois (progression de la maladie ou décès)
Délai: 24mois
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SSP à 24 mois, calculée à partir du moment entre (i) la randomisation si les patients n'ont pas encore commencé le traitement) ou (ii) le début du traitement (si les patients sont randomisés au cours du premier cycle d'imatinib) jusqu'à la date de progression, telle que déterminée par RECIST v1.1
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24mois
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Délai d'échec du traitement
Délai: 5 années
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Le délai jusqu'à l'échec du traitement est défini comme le délai entre (i) la randomisation (si les patients n'ont pas encore commencé le traitement) ou (ii) le début du traitement (si les patients sont randomisés au cours du premier cycle d'imatinib) jusqu'à l'arrêt du traitement pour quelque raison que ce soit, y compris la progression de la maladie, la toxicité du traitement, la préférence du patient ou le décès.
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5 années
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Événements indésirables
Délai: 5 années
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Innocuité/toxicité/tolérance
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5 années
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La survie globale
Délai: 5 années
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La survie globale est définie comme l'intervalle entre (i) la randomisation (si les patients n'ont pas encore commencé le traitement) ou (ii) le début du traitement (si les patients sont randomisés au cours du premier cycle d'imatinib) jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, ou la date du dernier suivi connu en vie.
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5 années
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Taux de bénéfice clinique à 24 semaines
Délai: 24 semaines
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Taux de bénéfice clinique (SD + PR + RC) après 2 cycles de traitement
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24 semaines
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Élimination macroscopiquement complète de toute maladie résiduelle par chirurgie
Délai: 5 années
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Ceci est défini comme le taux de patients qui procèdent à une intervention chirurgicale dans le but de réséquer toutes les maladies macroscopiques restantes.
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5 années
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Modification de l'imagerie TEP pendant la période de sevrage du régorafénib et de l'imatinib chez les participants à la sous-étude TEP
Délai: 3 années
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explorer la relation entre le changement de l'imagerie TEP pendant la période de sevrage du régorafénib et de l'imatinib (dans un sous-ensemble de participants dans des centres sélectionnés)
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3 années
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Taux plasmatiques d'imatinib 4 et 12 semaines après le début du traitement dans les deux bras. Bras B : taux plasmatiques d'imatinib à 3 et 11 semaines après le début du traitement et taux plasmatiques de régorafénib 7 et 15 semaines après le début du traitement.
Délai: 3 années
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Explorer la relation entre les critères d'évaluation de l'étude et les taux plasmatiques d'imatinib à 4 et 12 semaines après le début du traitement dans les deux bras.
Bras B : taux plasmatiques d'imatinib à 3 et 11 semaines après le début du traitement et taux plasmatiques de régorafénib 7 et 15 semaines après le début du traitement.
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3 années
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Changement dans le temps du facteur de croissance sérique/plasma circulant et des taux de cytokines (dosage multiplex), fréquence des mutations KIT/PDGFRA dans l'ADN sanguin circulant et la charge d'ADN comme marqueurs pronostiques et/ou prédictifs
Délai: 3 années
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Explorer la relation entre les critères d'évaluation de l'étude et d'autres biomarqueurs en circulation en tant que marqueurs pronostiques et/ou prédictifs.
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3 années
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Biomarqueurs de tissu tumoral comprenant, mais sans s'y limiter, des protéines liées à la signalisation EGFR et PDGFR et à l'angiogenèse.
Délai: 3 années
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3 années
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Élimination macroscopiquement complète de toute maladie résiduelle par chirurgie
Délai: 3 années
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Taux de patients ayant une ablation macroscopiquement complète de toute maladie résiduelle par chirurgie
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3 années
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Heikki Joensuu, Professor, SSG
- Chaise d'étude: Desmond Yip, A/Professor, AGITG
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
30 juin 2015
Achèvement primaire (Estimé)
31 décembre 2023
Achèvement de l'étude (Estimé)
31 décembre 2023
Dates d'inscription aux études
Première soumission
4 novembre 2014
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
11 février 2015
Première publication (Estimé)
19 février 2015
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
7 juillet 2023
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
5 juillet 2023
Dernière vérification
1 juillet 2023
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Tumeurs, tissus conjonctifs et mous
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs gastro-intestinales
- Tumeurs du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Tumeurs, tissu conjonctif
- Tumeurs stromales gastro-intestinales
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Mésylate d'imatinib
Autres numéros d'identification d'étude
- AG1013GST
- ACTRN12614000950662 (Autre identifiant: ANZCTR)
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .