Un ensayo aleatorizado de imatinib alternado con regorafenib en comparación con imatinib solo para el tratamiento de primera línea del tumor del estroma gastrointestinal avanzado (GIST) (ALT GIST)

Criterios de inclusión:

• Adultos (mayores de 18 años) con GIST histológicamente confirmado. En los casos negativos para CD-117, DOG-1 debe ser positivo o debe estar presente una mutación KIT/PDGFRA.
• Enfermedad metastásica irresecable.
• Sin TKI previo para enfermedad metastásica, con la excepción de aquellos pacientes que hayan tenido hasta 21 días de tratamiento ininterrumpido con 400 mg diarios de imatinib.
• Se permite la terapia con imatinib administrada como tratamiento adyuvante y completada al menos 3 meses antes de la entrada en este ensayo. Los pacientes que tienen progresión de GIST mientras reciben terapia adyuvante no son elegibles para este ensayo.
• Estado funcional ECOG 0-2
• Enfermedad medible por RECIST versión 1.1. (Nota: los participantes que solo tengan enfermedad peritoneal serán elegibles solo si tienen lesiones medibles en dos dimensiones y tienen al menos 1 lesión de ≥ 2 cm de tamaño).
• Función adecuada de la médula ósea (hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l y recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l).
• Función hepática adecuada (bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x ULN, INR ≤ 1,5 y ALT, AST, ALP ≤2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para participantes con metástasis hepáticas). El nivel de lipasa debe ser ≤ 1,5 x LSN.
• Función renal adecuada (depuración de creatinina > 50 ml/min) basada en la fórmula de Cockcroft Gault, orina de 24 horas o tasa de filtración glomerular (GFR scan); y creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
• Tejido tumoral disponible para revisión central.
• Dispuesto y capaz de cumplir con todos los requisitos del estudio, incluido el momento del tratamiento y/o la naturaleza de las evaluaciones requeridas.
• Tratamiento del estudio planificado y capaz de comenzar dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización.
• Consentimiento informado escrito y firmado.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad GI concurrente que puede impedir la absorción de imatinib o regorafenib; tenga en cuenta que una gastrectomía o resección intestinal previa no excluye a los pacientes de este estudio.
• Uso de otros fármacos en investigación en las 4 semanas anteriores a la inscripción.
• Sensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación.
• Participantes que recibieron dosis terapéuticas de warfarina.
• Presencia de metástasis cerebrales.
• La presencia de la mutación PDGFR D842V u otra mutación conocida por causar resistencia al imatinib.
• Incapacidad para tragar tabletas.
• Eventos arteriales trombóticos o isquémicos, como accidente cerebrovascular o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización; o eventos trombóticos venosos mayores que requirieron el uso de un anticoagulante como warfarina dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
• Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar de un manejo médico óptimo).
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización, o herida, úlcera o fractura que no cicatriza.
• Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA ≥ grado 2), angina inestable o angina de nueva aparición en los 3 meses anteriores, o IAM en los 6 meses anteriores. Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico (se permiten bloqueadores beta o digoxina).
• Hemorragia o evento hemorrágico ≥ Grado 3 según CTCAE v4.0 dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.
• Infección en curso de > Grado 2 según CTCAE v4.0.
• Hepatitis B o C activa o VIH, o hepatitis B o C crónica que requiera tratamiento con terapia antiviral. Las pruebas para estos no son obligatorias a menos que estén clínicamente indicadas.
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas continuos.
• Proteinuria persistente de ≥ grado 3 (>3,5 g/24 horas) según CTCAE v4.0
• Otra condición médica o psiquiátrica importante que el investigador considere que interfiere con los requisitos del protocolo.
• Uso de modificadores de la respuesta biológica, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), en las 3 semanas anteriores a la aleatorización.
• Los pacientes que toman inhibidores potentes del citocromo P (CYP) CYP3A4 (p. ej., claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinovir, telitromicina, voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenobarbitol, fenitoína, rifampicina, St John's mosto).
• Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores al registro. Los pacientes con antecedentes de carcinoma in situ tratado adecuadamente, carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma superficial de células de transición de la vejiga son elegibles. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado continuamente libres de enfermedad durante al menos 5 años después del tratamiento primario definitivo.
• Embarazo, lactancia o anticoncepción inadecuada. Las mujeres deben ser posmenopáusicas, infértiles o utilizar un método anticonceptivo fiable. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al registro. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al ensayo hasta al menos 8 semanas después de la última administración del fármaco del estudio.