Uno studio randomizzato di Imatinib in alternanza con Regorafenib rispetto a Imatinib da solo per il trattamento di prima linea del tumore stromale gastrointestinale avanzato (GIST) (ALT GIST)

Criterio di inclusione:

• Adulti (oltre 18 anni) con GIST istologicamente confermato. Nei casi CD-117-negativi, DOG-1 deve essere positivo o deve essere presente una mutazione KIT/PDGFRA.
• Malattia metastatica non resecabile.
• Nessun precedente TKI per malattia metastatica, ad eccezione di quei pazienti che hanno avuto fino a 21 giorni di trattamento ininterrotto con 400 mg al giorno di imatinib.
• È consentita la terapia con imatinib somministrata come trattamento adiuvante e completata almeno 3 mesi prima dell'ingresso in questo studio. I pazienti che hanno una progressione del GIST durante la terapia adiuvante non sono eleggibili per questo studio.
• Performance status ECOG 0-2
• Malattia misurabile da RECIST versione 1.1. (Nota: i partecipanti con solo malattia peritoneale saranno idonei solo se hanno lesioni misurabili in due dimensioni e hanno almeno 1 lesione di dimensioni ≥ 2 cm).
• Adeguata funzionalità del midollo osseo (emoglobina ≥ 9,0 g/dL, conta piastrinica ≥ 100 x 109/L e conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L).
• Funzionalità epatica adeguata (bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​x ULN, INR ≤ 1,5 e ALT, AST, ALP ≤2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche). Il livello di lipasi deve essere ≤ 1,5 x ULN.
• Funzionalità renale adeguata (clearance della creatinina > 50 ml/min) basata sulla formula di Cockcroft Gault, urine delle 24 ore o velocità di filtrazione glomerulare (scansione GFR); e creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN.
• Tessuto tumorale disponibile per la revisione centrale.
• Disponibilità e capacità di soddisfare tutti i requisiti dello studio, inclusi i tempi di trattamento e/o la natura delle valutazioni richieste.
• Trattamento in studio pianificato e in grado di iniziare entro 14 giorni dalla randomizzazione.
• Consenso informato scritto e firmato.

Criteri di esclusione:

• Malattia gastrointestinale concomitante che può impedire l'assorbimento di imatinib o regorafenib - si noti che una precedente gastrectomia o resezione intestinale non esclude i pazienti da questo studio.
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Sensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione.
• Partecipanti che ricevono dosi terapeutiche di warfarin.
• Presenza di metastasi cerebrali.
• La presenza della mutazione PDGFR D842V o altra mutazione nota per causare resistenza a imatinib.
• Incapacità di deglutire le compresse.
• Eventi trombotici o ischemici arteriosi, come accidente cerebrovascolare o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la randomizzazione; o eventi trombotici venosi maggiori che richiedono l'uso di un anticoagulante come il warfarin entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione o ferita, ulcera o frattura non cicatrizzante.
• Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA ≥ grado 2), angina instabile o angina di nuova insorgenza nei 3 mesi precedenti o IMA nei 6 mesi precedenti. Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica (sono consentiti i beta-bloccanti o la digossina).
• Evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 secondo CTCAE v4.0 entro 4 settimane prima della randomizzazione.
• Infezione in corso di > Grado 2 secondo CTCAE v4.0.
• Epatite attiva B o C o HIV, o epatite cronica B o C che richiedono trattamento con terapia antivirale. I test per questi non sono obbligatori a meno che non siano clinicamente indicati.
• Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso.
• Proteinuria persistente di grado ≥ 3 (>3,5g/24 ore) secondo CTCAE v4.0
• Altre condizioni mediche o psichiatriche significative giudicate dallo sperimentatore in grado di interferire con i requisiti del protocollo.
• Uso di modificatori della risposta biologica come il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), entro 3 settimane prima della randomizzazione.
• Pazienti che assumono forti inibitori del citocromo P (CYP) CYP3A4 (ad esempio claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinovir, telitromicina, voriconazolo) o forti induttori del CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenobarbitolo, fenitoina, rifampicina, St John's mosto).
• Storia di un altro tumore maligno entro 5 anni prima della registrazione. Sono ammissibili i pazienti con una storia pregressa di carcinoma in situ adeguatamente trattato, carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma a cellule transizionali superficiali della vescica. I pazienti con una storia di altri tumori maligni sono eleggibili se sono stati continuamente liberi da malattia per almeno 5 anni dopo il trattamento primario definitivo.
• Gravidanza, allattamento o contraccezione inadeguata. Le donne devono essere in postmenopausa, sterili o utilizzare un metodo contraccettivo affidabile. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della registrazione. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima di entrare nella sperimentazione fino ad almeno 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.