Um estudo randomizado de imatinibe alternando com regorafenibe em comparação com imatinibe sozinho para o tratamento de primeira linha de tumor estromal gastrointestinal avançado (GIST) (ALT GIST)
5 de julho de 2023 atualizado por: Australasian Gastro-Intestinal Trials Group
Um estudo randomizado de fase II de imatinibe alternando com regorafenibe em comparação com imatinibe sozinho para o tratamento de primeira linha de tumor estromal gastrointestinal avançado (GIST)
Um estudo randomizado aberto para adultos com GIST metastático mensurável histologicamente confirmado que não receberam outro tratamento para doença metastática.
O estudo visa determinar se um regime alternado de imatinibe e regorafenibe tem atividade e segurança suficientes em comparação com o imatinibe sozinho para garantir uma avaliação mais aprofundada como tratamento de primeira linha para GIST metastático.
Visão geral do estudo
Status
Ativo, não recrutando
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
SINOPSE DO PROTOCOLO Histórico Apesar do tratamento atual altamente ativo para tumor estromal gastrointestinal metastático (GIST) com o uso de imatinibe, a maioria das pessoas acabará tendo uma recaída e morrerá de doença metastática multifocal. O uso de um regime alternado de imatinibe e regorafenibe com breves intervalos livres de medicamentos pode permitir que as células-tronco tumorais entrem novamente no ciclo celular e se tornem suscetíveis mais uma vez à terapia medicamentosa. O regorafenibe, um inibidor de tirosina quinase (TKI) multialvo com atividade contra tirosina quinase receptora angiogênica, estromal e oncogênica, demonstrou atividade no tratamento de GIST e foi aprovado pela FDA para terapia de terceira linha de GIST avançado.
Objetivo geral Determinar se um regime alternado de imatinibe e regorafenibe tem atividade e segurança suficientes para garantir avaliação adicional como tratamento de primeira linha para GIST metastático.
Projeto Ensaio prospectivo, randomizado, aberto de fase II, estratificado por local participante, terapia adjuvante anterior (prévia x nenhuma) e imatinibe anterior para doença metastática por menos de 21 dias.
População A população-alvo são adultos com GIST metastático mensurável, confirmado histologicamente, que não receberam tratamento anterior para doença metastática. Os pacientes que estão atualmente tomando e tiveram até 21 dias de tratamento ininterrupto com 400 mg diários de imatinibe são elegíveis para participar deste estudo.
Tratamentos de estudo
Os pacientes serão randomizados para receber:
Braço A - imatinibe 400mg via oral diariamente continuamente (braço controle); ou Braço B - períodos alternados de 28 dias de imatinibe 400 mg por via oral diariamente por 21 a 25 dias seguidos por um período de washout (sem medicamento) de 3 a 7 dias, então regorafenibe 160 mg por via oral diariamente por 3 semanas seguido por um período de washout de 7 dias (medicamento período livre.
O tratamento continuará até a progressão da doença ou eventos adversos proibitivos, conforme detalhado no protocolo.
Considerações estatísticas Para demonstrar um aumento relativo na sobrevida livre de progressão em 24 meses a partir da data da randomização de 78% para 88% esperados, com poder de 80% e confiança de 95% com base no ajuste de A'Hern ao desenho de Fleming, aproximadamente 110 participantes avaliáveis serão necessários em cada braço. Assim, propõe-se inscrever 240 participantes no estudo, permitindo uma taxa de abandono de aproximadamente 10%. Atualmente, espera-se que 80% dos participantes alcancem um benefício clínico em 24 meses (CBR - taxa de resposta completa ou parcial ou doença estável). Um resultado secundário seria determinar se um aumento relativo mínimo de 25% do CBR (de 80% para 85%) na coorte experimental pode ser alcançado. O estudo estará aberto ao recrutamento por 36 meses, enquanto o acompanhamento continuará até que o último participante inscrito tenha sido acompanhado por um período mínimo de 24 meses contados a partir da data de início do tratamento.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
78
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Australian Capital Territory
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Canberra, Australian Capital Territory, Austrália, 2606
- Canberra Hospital
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New South Wales
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Newcastle, New South Wales, Austrália, 2310
- Calvary Mater Newcastle Hospital
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Sydney, New South Wales, Austrália, 2031
- Prince of Wales Hospital
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Queensland
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Brisbane, Queensland, Austrália, 4120
- Princess Alexandra Hospital
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South Australia
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Adelaide, South Australia, Austrália, 5042
- Flinders Medical Centre
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Adelaide, South Australia, Austrália, 5037
- Ashford Cancer Centre Research
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Tasmania
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Hobart, Tasmania, Austrália, 7001
- Royal Hobart Hospital
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Victoria
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Frankston, Victoria, Austrália, 3199
- Peninsula & South Eastern Haematology and Oncology Group
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Wodonga, Victoria, Austrália, 3690
- Border Medical Oncology
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Western Australia
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Perth, Western Australia, Austrália, 6009
- Sir Charles Gairdner
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Singapore, Cingapura, 169610
- National Cancer Centre Singapore
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NSW
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Bratislava, NSW, Eslováquia, 2050
- National Cancer Institute
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Barcelona, Espanha
- ICO L'Hospitalet - Hospital Duran i Reynals
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Helsinki, Finlândia
- Helsinki University Hospital
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Bordeaux, França, 2050
- Institut Bergonie
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Dijon, França
- Centre Georges-François Leclerc
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Leon, França
- Centre Léon Bérard
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Paris, França, 2050
- Institut Gustave Roussy
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Amsterdam, Holanda
- Netherlands Cancer Institute -Antoni Van Leeuwenhoek
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Bergen, Noruega
- Haukeland University Hospital
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Oslo, Noruega
- The Norwegian Radium Hospital
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Birmingham, Reino Unido
- University Hospital Birmingham - Queen Elizabeth Hospital
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London, Reino Unido
- Royal Marsden Hospital
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Nottingham, Reino Unido
- Nottingham University Hospitals NHS Trust - Nottingham City Hospital
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Lund, Suécia
- Lund University Hospital
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Adultos (acima de 18 anos) com GIST confirmado histologicamente. Em casos negativos para CD-117, DOG-1 deve ser positivo ou uma mutação KIT/PDGFRA deve estar presente.
- Doença metastática irressecável.
- Sem TKI prévio para doença metastática, com exceção daqueles pacientes que tiveram até 21 dias de tratamento ininterrupto com 400mg diários de imatinibe.
- A terapia com imatinibe administrada como tratamento adjuvante e concluída pelo menos 3 meses antes da entrada neste estudo é permitida. Os pacientes que apresentam progressão de GIST durante a terapia adjuvante não são elegíveis para este estudo.
- Status de desempenho ECOG 0-2
- Doença mensurável pelo RECIST versão 1.1. (Observação: participantes com apenas doença peritoneal serão elegíveis apenas se tiverem lesões mensuráveis em duas dimensões e tiverem pelo menos 1 lesão com tamanho ≥ 2 cm).
- Função adequada da medula óssea (Hemoglobina ≥ 9,0g/dL, contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L e contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L).
- Função hepática adequada (bilirrubina total sérica ≤1,5 x LSN, INR ≤ 1,5 e ALT, AST, ALP ≤2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas). O nível de lipase deve ser ≤ 1,5 x LSN.
- Função renal adequada (depuração de creatinina > 50ml/min) com base na fórmula de Cockcroft Gault, urina de 24 horas ou taxa de filtração glomerular (GFR scan); e creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
- Tecido tumoral disponível para revisão central.
- Disposto e capaz de cumprir todos os requisitos do estudo, incluindo tempo de tratamento e/ou natureza das avaliações necessárias.
- Tratamento do estudo planejado e capaz de começar dentro de 14 dias após a randomização.
- Consentimento informado assinado e por escrito.
Critério de exclusão:
- Doença gastrointestinal concomitante que pode impedir a absorção de imatinibe ou regorafenibe - observe que gastrectomia ou ressecção intestinal prévia não exclui os pacientes deste estudo.
- Uso de outras drogas experimentais dentro de 4 semanas antes da inscrição.
- Sensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação.
- Participantes recebendo doses terapêuticas de varfarina.
- Presença de metástases cerebrais.
- A presença da mutação PDGFR D842V ou outra mutação conhecida por causar resistência ao imatinibe.
- Incapacidade de engolir comprimidos.
- Eventos trombóticos ou isquêmicos arteriais, como acidente vascular cerebral ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à randomização; ou eventos trombóticos venosos maiores que requeiram o uso de um anticoagulante como a varfarina dentro de 6 meses antes da randomização.
- Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal).
- Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização, ou ferida não cicatrizada, úlcera ou fratura.
- Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA ≥ grau 2), angina instável ou angina de início recente nos últimos 3 meses ou IAM nos últimos 6 meses. Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos).
- Hemorragia ou evento hemorrágico ≥ Grau 3 de acordo com CTCAE v4.0 dentro de 4 semanas antes da randomização.
- Infecção contínua de > Grau 2 de acordo com CTCAE v4.0.
- Hepatite B ou C ou HIV ativa, ou hepatite B ou C crônica que requerem tratamento com terapia antiviral. O teste para estes não é obrigatório, a menos que clinicamente indicado.
- Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos.
- Proteinúria persistente de ≥ Grau 3 (>3,5g/24 horas) de acordo com CTCAE v4.0
- Outra condição médica ou psiquiátrica significativa julgada pelo investigador como interferindo nos requisitos do protocolo.
- Uso de modificadores de resposta biológica, como fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), dentro de 3 semanas antes da randomização.
- Doentes a tomar inibidores fortes do citocromo P (CYP) CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinovir, telitromicina, voriconazol) ou indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina, fenobarbitol, fenitoína, rifampicina, St John's mosto).
- História de outra malignidade nos 5 anos anteriores ao registro. Pacientes com histórico de carcinoma in situ tratado adequadamente, carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma superficial de células transicionais da bexiga são elegíveis. Pacientes com história de outras malignidades são elegíveis se estiverem continuamente livres de doença por pelo menos 5 anos após o tratamento primário definitivo.
- Gravidez, lactação ou contracepção inadequada. As mulheres devem estar na pós-menopausa, inférteis ou usar um meio confiável de contracepção. Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez negativo até 7 dias antes do registro. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes de entrar no estudo até pelo menos 8 semanas após a última administração do medicamento do estudo.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador Ativo: Braço A
imatinibe 400mg via oral diariamente continuamente
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Outros nomes:
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Experimental: Braço B
períodos alternados de 28 dias de imatinibe 400 mg por via oral diariamente por 21 a 25 dias seguidos por um período de washout (sem medicamento) de 3 a 7 dias, depois regorafenibe 160 mg por via oral diariamente por 3 semanas seguido por um período de washout de 7 dias (sem medicamento).
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Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resposta tumoral objetiva (resposta completa ou parcial), conforme determinado por RECIST v1.1
Prazo: Até 9 meses após (i) randomização (se os pacientes ainda não iniciaram o tratamento) ou (ii) início da terapia (se os pacientes forem randomizados durante o primeiro ciclo de imatinibe)
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A taxa de resposta tumoral objetiva (OTRR) será calculada somando o número de participantes avaliados como tendo uma resposta completa ou parcial nos primeiros 9 meses a partir do momento de (i) randomização (se os pacientes ainda não iniciaram o tratamento) ou ( ii) início da terapia (se os pacientes forem randomizados durante o primeiro ciclo de imatinibe) e dividido pelo número total de participantes avaliáveis para resposta.
Para pacientes submetidos à cirurgia, a melhor resposta é determinada no período de tempo que antecede a data da cirurgia.
As respostas são confirmadas no momento da próxima imagem agendada, geralmente realizada 8 semanas após a primeira detecção de resposta, desde que a imagem das lesões-alvo não seja indicada antes disso por outros motivos.
Tanto os números quanto as proporções de respostas confirmadas e não confirmadas serão relatados.
A duração mínima da SD é definida como 8 semanas.
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Até 9 meses após (i) randomização (se os pacientes ainda não iniciaram o tratamento) ou (ii) início da terapia (se os pacientes forem randomizados durante o primeiro ciclo de imatinibe)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevida livre de progressão em 24 meses (progressão da doença ou morte)
Prazo: 24 meses
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PFS em 24 meses, calculado a partir do tempo de (i) randomização se os pacientes ainda não iniciaram o tratamento) ou (ii) início da terapia (se os pacientes forem randomizados durante o primeiro ciclo de imatinibe) até a data de progressão conforme determinado por RECIST v1.1
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24 meses
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Tempo para falha do tratamento
Prazo: 5 anos
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O tempo até a falha do tratamento é definido como o tempo desde (i) randomização (se os pacientes ainda não iniciaram o tratamento) ou (ii) início da terapia (se os pacientes forem randomizados durante o primeiro ciclo de imatinibe) até a descontinuação do tratamento por qualquer motivo, incluindo progressão da doença, toxicidade do tratamento, preferência do paciente ou morte.
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5 anos
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Eventos adversos
Prazo: 5 anos
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Segurança/toxicidade/tolerabilidade
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5 anos
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Sobrevida geral
Prazo: 5 anos
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A sobrevida global é definida como o intervalo de (i) randomização (se os pacientes ainda não iniciaram o tratamento) ou (ii) início da terapia (se os pacientes forem randomizados durante o primeiro ciclo de imatinibe) até a data da morte por qualquer causa, ou a data do último acompanhamento vivo conhecido.
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5 anos
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Taxa de benefício clínico em 24 semanas
Prazo: 24 semanas
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Taxa de benefício clínico (SD + PR + CR) após 2 ciclos de tratamento
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24 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Remoção macroscopicamente completa de toda a doença residual por cirurgia
Prazo: 5 anos
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Isso é definido como a taxa de pacientes que procedem à cirurgia com o objetivo de ressecar toda a doença macroscópica remanescente.
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5 anos
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Alteração na imagem PET durante o período de washout de regorafenibe e imatinibe naqueles que participaram do subestudo PET
Prazo: 3 anos
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para explorar a relação entre a mudança na imagem PET durante o período de washout de regorafenibe e imatinibe (em um subconjunto de participantes em centros selecionados)
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3 anos
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Níveis plasmáticos de imatinibe 4 e 12 semanas após o início do tratamento em ambos os braços. Braço B: níveis plasmáticos de imatinibe em 3 e 11 semanas após o início do tratamento e níveis plasmáticos de regorafenibe 7 e 15 semanas após o início do tratamento.
Prazo: 3 anos
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Explorar a relação entre os desfechos do estudo e os níveis plasmáticos de Imatinibe em 4 e 12 semanas após o início do tratamento em ambos os braços.
Braço B: níveis plasmáticos de imatinibe em 3 e 11 semanas após o início do tratamento e níveis plasmáticos de regorafenibe 7 e 15 semanas após o início do tratamento.
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3 anos
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Alteração no fator de crescimento sérico/plasmático circulante e nos níveis de citocinas ao longo do tempo (ensaio multiplex), Frequência de mutações KIT/PDGFRA no DNA circulante no sangue e carga de DNA como marcadores prognósticos e/ou preditivos
Prazo: 3 anos
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Explorar a relação entre os desfechos do estudo e a circulação de outros biomarcadores como marcadores prognósticos e/ou preditivos.
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3 anos
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Biomarcadores de tecido tumoral incluindo, mas não limitados a, proteínas relacionadas à sinalização e angiogênese de EGFR e PDGFR.
Prazo: 3 anos
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3 anos
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Remoção macroscopicamente completa de toda a doença residual por cirurgia
Prazo: 3 anos
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Taxa de pacientes com remoção macroscópica completa de toda a doença residual por cirurgia
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3 anos
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Heikki Joensuu, Professor, SSG
- Cadeira de estudo: Desmond Yip, A/Professor, AGITG
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
30 de junho de 2015
Conclusão Primária (Estimado)
31 de dezembro de 2023
Conclusão do estudo (Estimado)
31 de dezembro de 2023
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
4 de novembro de 2014
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
11 de fevereiro de 2015
Primeira postagem (Estimado)
19 de fevereiro de 2015
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
7 de julho de 2023
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
5 de julho de 2023
Última verificação
1 de julho de 2023
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Neoplasias de Tecidos Conjuntivos e Moles
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias gastrointestinais
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças Gastrointestinais
- Neoplasias do Tecido Conjuntivo
- Tumores Estromais Gastrointestinais
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Inibidores de proteína quinase
- Mesilato de Imatinibe
Outros números de identificação do estudo
- AG1013GST
- ACTRN12614000950662 (Outro identificador: ANZCTR)
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .