- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02365441
Eine randomisierte Studie mit Imatinib im Wechsel mit Regorafenib im Vergleich zu Imatinib allein zur Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) (ALT GIST)
Eine randomisierte Phase-II-Studie mit Imatinib im Wechsel mit Regorafenib im Vergleich zu Imatinib allein zur Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
PROTOKOLLÜBERSICHT Hintergrund Trotz der derzeit sehr aktiven Behandlung von metastasiertem gastrointestinalem Stromatumor (GIST) mit Imatinib erleiden die meisten Menschen letztendlich einen Rückfall und sterben an einer multifokalen metastasierten Erkrankung. Die Verwendung einer abwechselnden Behandlung mit Imatinib und Regorafenib mit kurzen medikamentenfreien Intervallen kann dazu führen, dass Tumorstammzellen wieder in den Zellzyklus eintreten und erneut für eine medikamentöse Therapie anfällig werden. Regorafenib, ein vielseitig einsetzbarer Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) mit Wirkung gegen angiogene, stromale und onkogene Rezeptortyrosinkinasen, hat sich bei der Behandlung von GIST als wirksam erwiesen und ist von der FDA für die Drittlinientherapie bei fortgeschrittenem GIST zugelassen.
Allgemeines Ziel: Feststellung, ob eine alternierende Behandlung mit Imatinib und Regorafenib über ausreichende Aktivität und Sicherheit verfügt, um eine weitere Evaluierung als Erstlinientherapie bei metastasiertem GIST zu rechtfertigen.
Design Prospektive, randomisierte, offene Phase-II-Studie, stratifiziert nach teilnehmendem Standort, vorheriger adjuvanter Therapie (vorher vs. keine) und vorheriger Imatinib-Behandlung bei metastasierender Erkrankung für weniger als 21 Tage.
Bevölkerung Die Zielgruppe sind Erwachsene mit histologisch bestätigtem, messbarem metastasiertem GIST, die zuvor keine Behandlung wegen metastasierender Erkrankung erhalten haben. Patienten, die derzeit 400 mg Imatinib täglich einnehmen und bis zu 21 Tage lang ununterbrochen mit Imatinib behandelt wurden, sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt.
Studienbehandlungen
Die Patienten werden randomisiert und erhalten entweder:
Arm A – Imatinib 400 mg oral täglich kontinuierlich (Kontrollarm); oder Arm B – abwechselnde 28-Tage-Perioden mit 400 mg Imatinib oral täglich über 21 bis 25 Tage, gefolgt von einer Auswaschphase (medikamentenfrei) von 3 bis 7 Tagen, dann 160 mg Regorafenib täglich oral über 3 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Auswaschphase (medikamentenfrei). freie Zeit.
Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu unerschwinglichen unerwünschten Ereignissen fortgesetzt, wie im Protokoll beschrieben.
Statistische Überlegungen Um einen relativen Anstieg des progressionsfreien Überlebens 24 Monate nach dem Datum der Randomisierung von erwarteten 78 % auf 88 % zu zeigen, mit 80 % Aussagekraft und 95 % Konfidenz basierend auf A'Herns Anpassung an Flemings Design, etwa 110 In jedem Arm sind auswertbare Teilnehmer erforderlich. Daher wird vorgeschlagen, 240 Teilnehmer in die Studie aufzunehmen, was einer Abbrecherquote von etwa 10 % entspricht. Derzeit wird erwartet, dass 80 % der Teilnehmer nach 24 Monaten einen klinischen Nutzen erzielen (CBR – Rate der vollständigen oder teilweisen Remission oder stabilen Erkrankung). Ein sekundäres Ergebnis wäre die Feststellung, ob ein relativer Anstieg des CBR um mindestens 25 % (von 80 % auf 85 %) in der experimentellen Kohorte erreicht werden kann. An der Studie können 36 Monate lang Rekruten rekrutiert werden, während die Nachbeobachtung fortgesetzt wird, bis der letzte eingeschriebene Teilnehmer mindestens 24 Monate lang ab dem Datum des Behandlungsbeginns beobachtet wurde.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Australian Capital Territory
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Canberra, Australian Capital Territory, Australien, 2606
- Canberra Hospital
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New South Wales
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Newcastle, New South Wales, Australien, 2310
- Calvary Mater Newcastle Hospital
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Sydney, New South Wales, Australien, 2031
- Prince of Wales Hospital
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Queensland
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Brisbane, Queensland, Australien, 4120
- Princess Alexandra Hospital
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South Australia
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Adelaide, South Australia, Australien, 5042
- Flinders Medical Centre
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Adelaide, South Australia, Australien, 5037
- Ashford Cancer Centre Research
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Tasmania
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Hobart, Tasmania, Australien, 7001
- Royal Hobart Hospital
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Victoria
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Frankston, Victoria, Australien, 3199
- Peninsula & South Eastern Haematology and Oncology Group
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Wodonga, Victoria, Australien, 3690
- Border Medical Oncology
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Western Australia
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Perth, Western Australia, Australien, 6009
- Sir Charles Gairdner
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Helsinki, Finnland
- Helsinki university hospital
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Bordeaux, Frankreich, 2050
- Institut Bergonie
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Dijon, Frankreich
- Centre Georges-Francois Leclerc
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Leon, Frankreich
- Centre Leon Berard
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Paris, Frankreich, 2050
- Institut Gustave Roussy
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Amsterdam, Niederlande
- Netherlands Cancer Institute -Antoni Van Leeuwenhoek
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Bergen, Norwegen
- Haukeland University Hospital
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Oslo, Norwegen
- The Norwegian Radium Hospital
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Lund, Schweden
- Lund University Hospital
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Singapore, Singapur, 169610
- National Cancer Centre Singapore
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NSW
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Bratislava, NSW, Slowakei, 2050
- National Cancer Institute
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Barcelona, Spanien
- ICO l'Hospitalet - Hospital Duran i Reynals
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Birmingham, Vereinigtes Königreich
- University Hospital Birmingham - Queen Elizabeth Hospital
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London, Vereinigtes Königreich
- Royal Marsden Hospital
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Nottingham, Vereinigtes Königreich
- Nottingham University Hospitals NHS Trust - Nottingham City Hospital
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Erwachsene (über 18 Jahre) mit histologisch bestätigtem GIST. In CD-117-negativen Fällen muss DOG-1 positiv sein oder eine KIT/PDGFRA-Mutation vorhanden sein.
- Nicht resezierbare, metastasierende Erkrankung.
- Kein vorheriger TKI bei metastasierender Erkrankung, mit Ausnahme der Patienten, die bis zu 21 Tage ununterbrochen mit 400 mg Imatinib täglich behandelt wurden.
- Eine Imatinib-Therapie als adjuvante Behandlung, die mindestens 3 Monate vor Beginn dieser Studie abgeschlossen wurde, ist zulässig. Patienten, bei denen während einer adjuvanten Therapie ein Fortschreiten des GIST auftritt, sind für diese Studie nicht geeignet.
- ECOG-Leistungsstatus 0-2
- Messbare Krankheit nach RECIST Version 1.1. (Hinweis: Teilnehmer, die nur an einer Peritonealerkrankung leiden, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn sie zweidimensional messbare Läsionen haben und mindestens eine Läsion mit einer Größe von ≥ 2 cm haben.)
- Ausreichende Knochenmarksfunktion (Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l und absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l).
- Ausreichende Leberfunktion (Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN, INR ≤ 1,5 und ALT, AST, ALP ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen). Der Lipasespiegel muss ≤ 1,5 x ULN sein.
- Angemessene Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min), basierend entweder auf der Cockcroft-Gault-Formel, 24-Stunden-Urin oder glomerulärer Filtrationsrate (GFR-Scan); und Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
- Tumorgewebe zur zentralen Überprüfung verfügbar.
- Bereit und in der Lage, alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich des Behandlungszeitpunkts und/oder der Art der erforderlichen Untersuchungen.
- Die Studienbehandlung ist geplant und kann innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung beginnen.
- Unterzeichnete, schriftliche Einverständniserklärung.
Ausschlusskriterien:
- Gleichzeitige Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme von Imatinib oder Regorafenib verhindern kann – bitte beachten Sie, dass eine vorherige Gastrektomie oder Darmresektion Patienten nicht von dieser Studie ausschließt.
- Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung.
- Teilnehmer erhalten therapeutische Dosen Warfarin.
- Vorhandensein von Hirnmetastasen.
- Das Vorhandensein einer PDGFR-D842V-Mutation oder einer anderen Mutation, von der bekannt ist, dass sie eine Imatinib-Resistenz verursacht.
- Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
- Arterielle thrombotische oder ischämische Ereignisse, wie z. B. ein Schlaganfall oder eine Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung; oder schwere venöse thrombotische Ereignisse, die die Verwendung eines Antikoagulans wie Warfarin innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung erfordern.
- Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung).
- Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Bruch.
- Herzinsuffizienz (NYHA ≥ Grad 2), instabile Angina pectoris oder neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb der letzten 3 Monate oder AMI innerhalb der letzten 6 Monate. Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind zulässig).
- Blutung oder Blutungsereignis ≥ Grad 3 gemäß CTCAE v4.0 innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
- Andauernde Infektion > Grad 2 gemäß CTCAE v4.0.
- Aktive Hepatitis B oder C oder HIV oder chronische Hepatitis B oder C, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert. Tests auf diese sind nicht obligatorisch, es sei denn, dies ist klinisch angezeigt.
- Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen.
- Anhaltende Proteinurie ≥ Grad 3 (>3,5 g/24 Stunden) gemäß CTCAE v4.0
- Andere schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Protokollanforderungen beeinträchtigen.
- Verwendung von biologischen Reaktionsmodifikatoren wie dem Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) innerhalb von 3 Wochen vor der Randomisierung.
- Patienten, die starke Cytochrom P (CYP) CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinovir, Telithromycin, Voriconazol) oder starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbitol, Phenytoin, Rifampicin) einnehmen , St. John's Würze).
- Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Registrierung. Geeignet sind Patienten mit einer Vorgeschichte von ausreichend behandeltem Carcinoma-in-situ, Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder oberflächlichem Übergangszellkarzinom der Blase. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nach der endgültigen Erstbehandlung mindestens 5 Jahre lang ununterbrochen krankheitsfrei waren.
- Schwangerschaft, Stillzeit oder unzureichende Empfängnisverhütung. Frauen müssen nach der Menopause unfruchtbar sein oder eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Anmeldung ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie bis mindestens 8 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Aktiver Komparator: Arm A
Imatinib 400 mg oral täglich kontinuierlich
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Andere Namen:
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Experimental: Arm B
Abwechselnde 28-Tage-Perioden mit 400 mg Imatinib oral täglich über 21 bis 25 Tage, gefolgt von einer Auswaschphase (medikamentenfrei) von 3 bis 7 Tagen, dann 160 mg Regorafenib täglich oral über 3 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Auswaschphase (medikamentenfrei).
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Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Objektive Tumorreaktion (vollständige oder teilweise Reaktion), bestimmt durch RECIST v1.1
Zeitfenster: Spätestens 9 Monate nach entweder (i) der Randomisierung (wenn die Patienten noch nicht mit der Behandlung begonnen haben) oder (ii) dem Beginn der Therapie (wenn die Patienten während des ersten Imatinib-Zyklus randomisiert werden)
|
Die objektive Tumoransprechrate (OTRR) wird berechnet, indem die Anzahl der Teilnehmer summiert wird, bei denen innerhalb der ersten 9 Monate ab dem Zeitpunkt entweder (i) der Randomisierung (wenn die Patienten noch nicht mit der Behandlung begonnen haben) oder ( ii) Beginn der Therapie (wenn Patienten während des ersten Imatinib-Zyklus randomisiert werden) und Division durch die Gesamtzahl der Teilnehmer, deren Ansprechen auswertbar ist.
Bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, wird das beste Ansprechen im Zeitraum vor dem Operationstermin ermittelt.
Die Reaktionen werden zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Bildgebung bestätigt, die in der Regel 8 Wochen nach der ersten Erkennung einer Reaktion erfolgt, sofern eine Bildgebung der Zielläsionen nicht aus anderen Gründen früher angezeigt ist.
Es werden sowohl die Zahlen als auch die Anteile der bestätigten und unbestätigten Antworten gemeldet.
Die Mindestdauer der SD beträgt 8 Wochen.
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Spätestens 9 Monate nach entweder (i) der Randomisierung (wenn die Patienten noch nicht mit der Behandlung begonnen haben) oder (ii) dem Beginn der Therapie (wenn die Patienten während des ersten Imatinib-Zyklus randomisiert werden)
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Progressionsfreies Überleben nach 24 Monaten (Krankheitsprogression oder Tod)
Zeitfenster: 24 Monate
|
PFS nach 24 Monaten, berechnet aus der Zeit von entweder (i) der Randomisierung, wenn die Patienten noch nicht mit der Behandlung begonnen haben) oder (ii) dem Beginn der Therapie (wenn die Patienten während des ersten Imatinib-Zyklus randomisiert werden) bis zum Datum der Progression, wie durch bestimmt RECIST v1.1
|
24 Monate
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|
Zeit bis zum Therapieversagen
Zeitfenster: 5 Jahre
|
Die Zeit bis zum Versagen der Behandlung ist definiert als die Zeit von entweder (i) der Randomisierung (wenn die Patienten noch nicht mit der Behandlung begonnen haben) oder (ii) dem Beginn der Therapie (wenn die Patienten während des ersten Imatinib-Zyklus randomisiert werden) bis zum Abbruch der Behandlung aus irgendeinem Grund. einschließlich Krankheitsverlauf, Behandlungstoxizität, Patientenpräferenz oder Tod.
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5 Jahre
|
|
Nebenwirkungen
Zeitfenster: 5 Jahre
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Sicherheit/Toxizität/Verträglichkeit
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5 Jahre
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|
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 5 Jahre
|
Das Gesamtüberleben ist definiert als das Intervall von entweder (i) der Randomisierung (wenn die Patienten noch nicht mit der Behandlung begonnen haben) oder (ii) dem Beginn der Therapie (wenn die Patienten während des ersten Imatinib-Zyklus randomisiert werden) bis zum Datum des Todes aus irgendeinem Grund oder das Datum der letzten bekannten lebenden Nachuntersuchung.
|
5 Jahre
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|
Klinischer Nutzen nach 24 Wochen
Zeitfenster: 24 Wochen
|
Klinische Nutzenrate (SD + PR + CR) nach 2 Behandlungszyklen
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24 Wochen
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Makroskopisch vollständige Entfernung aller Resterkrankungen durch eine Operation
Zeitfenster: 5 Jahre
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Dies ist definiert als die Rate der Patienten, die sich einer Operation mit dem Ziel unterziehen, alle verbleibenden makroskopischen Erkrankungen zu resezieren.
|
5 Jahre
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|
Veränderung der PET-Bildgebung während der Auswaschphase von Regorafenib und Imatinib bei den Teilnehmern der PET-Teilstudie
Zeitfenster: 3 Jahre
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Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Veränderungen in der PET-Bildgebung während der Auswaschphase von Regorafenib und Imatinib (in einer Untergruppe von Teilnehmern in ausgewählten Zentren)
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3 Jahre
|
|
Imatinib-Plasmaspiegel 4 und 12 Wochen nach Beginn der Behandlung in beiden Armen. Arm B: Imatinib-Plasmaspiegel 3 und 11 Wochen nach Behandlungsbeginn und Regorafenib-Plasmaspiegel 7 und 15 Wochen nach Behandlungsbeginn.
Zeitfenster: 3 Jahre
|
Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Studienendpunkten und Imatinib-Plasmaspiegeln 4 und 12 Wochen nach Beginn der Behandlung in beiden Armen.
Arm B: Imatinib-Plasmaspiegel 3 und 11 Wochen nach Behandlungsbeginn und Regorafenib-Plasmaspiegel 7 und 15 Wochen nach Behandlungsbeginn.
|
3 Jahre
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|
Veränderung des zirkulierenden Serum-/Plasma-Wachstumsfaktors und der Zytokinspiegel im Laufe der Zeit (Multiplex-Assay), Häufigkeit von KIT/PDGFRA-Mutationen in der zirkulierenden Blut-DNA und DNA-Last als prognostische und/oder prädiktive Marker
Zeitfenster: 3 Jahre
|
Untersuchung der Beziehung zwischen Studienendpunkten und der Verbreitung anderer Biomarker als prognostische und/oder prädiktive Marker.
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3 Jahre
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|
Tumorgewebe-Biomarker, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Proteine, die mit der EGFR- und PDGFR-Signalisierung und Angiogenese in Zusammenhang stehen.
Zeitfenster: 3 Jahre
|
3 Jahre
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|
|
Makroskopisch vollständige Entfernung aller Resterkrankungen durch eine Operation
Zeitfenster: 3 Jahre
|
Anteil der Patienten, bei denen makroskopisch alle Resterkrankungen durch eine Operation vollständig entfernt wurden
|
3 Jahre
|
Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Studienstuhl: Heikki Joensuu, Professor, SSG
- Studienstuhl: Desmond Yip, A/Professor, AGITG
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Verdauungssystems
- Neubildungen, Binde- und Weichgewebe
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Gastrointestinale Neubildungen
- Neoplasmen des Verdauungssystems
- Magen-Darm-Erkrankungen
- Neubildungen, Bindegewebe
- Gastrointestinale Stromatumoren
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Enzym-Inhibitoren
- Antineoplastische Mittel
- Proteinkinase-Inhibitoren
- Imatinibmesylat
Andere Studien-ID-Nummern
- AG1013GST
- ACTRN12614000950662 (Andere Kennung: ANZCTR)
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