Een gerandomiseerde studie van imatinib afgewisseld met regorafenib in vergelijking met imatinib alleen voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderde gastro-intestinale stromale tumor (GIST) (ALT GIST)
5 juli 2023 bijgewerkt door: Australasian Gastro-Intestinal Trials Group
Een gerandomiseerde fase II-studie van imatinib afgewisseld met regorafenib in vergelijking met alleen imatinib voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderde gastro-intestinale stromale tumor (GIST)
Een open-label gerandomiseerde studie voor volwassenen met histologisch bevestigde meetbare gemetastaseerde GIST die geen andere behandeling voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen.
De studie heeft tot doel vast te stellen of een alternerend regime van imatinib en regorafenib voldoende activiteit en veiligheid heeft in vergelijking met imatinib alleen om verdere evaluatie te rechtvaardigen als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde GIST.
Studie Overzicht
Toestand
Actief, niet wervend
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
PROTOCOLSYNOPSIS Achtergrond Ondanks de zeer actieve huidige behandeling van gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumor (GIST) met het gebruik van imatinib, zullen de meeste mensen uiteindelijk terugvallen en sterven aan multifocale gemetastaseerde ziekte. Het gebruik van een afwisselend regime van imatinib en regorafenib met korte medicijnvrije intervallen kan het mogelijk maken dat tumorstamcellen opnieuw de celcyclus ingaan en opnieuw vatbaar worden voor medicamenteuze behandeling. Regorafenib, een multi-targeted tyrosinekinaseremmer (TKI) met activiteit tegen angiogene, stromale en oncogene receptortyrosinekinasen, heeft activiteit aangetoond bij de behandeling van GIST en is door de FDA goedgekeurd voor derdelijnstherapie van gevorderde GIST.
Algemeen doel Vaststellen of een alternerend regime van imatinib en regorafenib voldoende activiteit en veiligheid heeft om verdere evaluatie te rechtvaardigen als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde GIST.
Opzet Prospectief, gerandomiseerd, open-label fase II-onderzoek, gestratificeerd naar deelnemende locatie, eerdere adjuvante therapie (eerdere versus geen) en eerdere imatinib voor gemetastaseerde ziekte gedurende minder dan 21 dagen.
Populatie De doelpopulatie bestaat uit volwassenen met histologisch bevestigde, meetbare gemetastaseerde GIST, die niet eerder zijn behandeld voor gemetastaseerde ziekte. Patiënten die momenteel 400 mg imatinib per dag gebruiken en tot 21 dagen ononderbroken behandeling hebben gehad, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.
Bestudeer behandelingen
Patiënten zullen worden gerandomiseerd om ofwel te ontvangen:
Arm A - imatinib 400 mg oraal dagelijks continu (controle-arm); of Arm B - afwisselende perioden van 28 dagen van imatinib 400 mg oraal dagelijks gedurende 21 tot 25 dagen gevolgd door een wash-out (medicijnvrije) periode van 3 tot 7 dagen, daarna regorafenib 160 mg oraal dagelijks gedurende 3 weken gevolgd door een 7 dagen wash-out (medicijn vrije periode.
De behandeling zal worden voortgezet tot ziekteprogressie of belemmerende bijwerkingen zoals beschreven in het protocol.
Statistische overwegingen Om een relatieve toename in progressievrije overleving na 24 maanden vanaf de datum van randomisatie aan te tonen van een verwachte 78% naar 88%, met 80% power en 95% betrouwbaarheid op basis van A'Herns aanpassing aan het ontwerp van Fleming, werden ongeveer 110 in elke arm zijn evalueerbare deelnemers nodig. Daarom wordt voorgesteld om 240 deelnemers in te schrijven voor het onderzoek, rekening houdend met een uitvalpercentage van ongeveer 10%. Momenteel wordt van 80% van de deelnemers verwacht dat ze na 24 maanden een klinisch voordeel bereiken (CBR - percentage van volledige of gedeeltelijke respons, of stabiele ziekte). Een secundaire uitkomst zou zijn om te bepalen of een relatieve toename van de CBR van minimaal 25% (van 80% naar 85%) in het experimentele cohort kan worden bereikt. De studie staat gedurende 36 maanden open voor werving, terwijl de follow-up doorgaat totdat de laatste ingeschreven deelnemer minimaal 24 maanden is gevolgd vanaf de datum van aanvang van de behandeling.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
78
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Australian Capital Territory
-
Canberra, Australian Capital Territory, Australië, 2606
- Canberra Hospital
-
-
New South Wales
-
Newcastle, New South Wales, Australië, 2310
- Calvary Mater Newcastle Hospital
-
Sydney, New South Wales, Australië, 2031
- Prince of Wales Hospital
-
-
Queensland
-
Brisbane, Queensland, Australië, 4120
- Princess Alexandra Hospital
-
-
South Australia
-
Adelaide, South Australia, Australië, 5042
- Flinders Medical Centre
-
Adelaide, South Australia, Australië, 5037
- Ashford Cancer Centre Research
-
-
Tasmania
-
Hobart, Tasmania, Australië, 7001
- Royal Hobart Hospital
-
-
Victoria
-
Frankston, Victoria, Australië, 3199
- Peninsula & South Eastern Haematology and Oncology Group
-
Wodonga, Victoria, Australië, 3690
- Border Medical Oncology
-
-
Western Australia
-
Perth, Western Australia, Australië, 6009
- Sir Charles Gairdner
-
-
-
-
-
Helsinki, Finland
- Helsinki University Hospital
-
-
-
-
-
Bordeaux, Frankrijk, 2050
- Institut Bergonie
-
Dijon, Frankrijk
- Centre Georges-François Leclerc
-
Leon, Frankrijk
- Centre Léon Bérard
-
Paris, Frankrijk, 2050
- Institut Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederland
- Netherlands Cancer Institute -Antoni Van Leeuwenhoek
-
-
-
-
-
Bergen, Noorwegen
- Haukeland University Hospital
-
Oslo, Noorwegen
- The Norwegian Radium Hospital
-
-
-
-
-
Singapore, Singapore, 169610
- National Cancer Centre Singapore
-
-
-
-
NSW
-
Bratislava, NSW, Slowakije, 2050
- National Cancer Institute
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanje
- ICO L'Hospitalet - Hospital Duran i Reynals
-
-
-
-
-
Birmingham, Verenigd Koninkrijk
- University Hospital Birmingham - Queen Elizabeth Hospital
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Royal Marsden Hospital
-
Nottingham, Verenigd Koninkrijk
- Nottingham University Hospitals NHS Trust - Nottingham City Hospital
-
-
-
-
-
Lund, Zweden
- Lund University Hospital
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Volwassenen (ouder dan 18 jaar) met histologisch bevestigde GIST. In CD-117-negatieve gevallen moet DOG-1 positief zijn of moet er een KIT/PDGFRA-mutatie aanwezig zijn.
- Inoperabele, uitgezaaide ziekte.
- Geen eerdere TKI voor gemetastaseerde ziekte, met uitzondering van die patiënten die tot 21 dagen ononderbroken zijn behandeld met 400 mg imatinib per dag.
- Imatinib-therapie gegeven als adjuvante behandeling en voltooid ten minste 3 maanden voorafgaand aan deelname aan deze studie is toegestaan. Patiënten met progressie van GIST tijdens adjuvante therapie komen niet in aanmerking voor deze studie.
- ECOG-prestatiestatus 0-2
- Meetbare ziekte door RECIST versie 1.1. (Opmerking: deelnemers met alleen peritoneale aandoeningen komen alleen in aanmerking als ze laesies hebben die meetbaar zijn in twee dimensies en ten minste 1 laesie hebben die ≥ 2 cm groot is).
- Adequate beenmergfunctie (hemoglobine ≥ 9,0 g/dl, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l en absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l).
- Adequate leverfunctie (serum totaal bilirubine ≤1,5 x ULN, INR ≤ 1,5, en ALAT, ASAT, ALP ≤2,5 x ULN (≤ 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen). Het lipaseniveau moet ≤ 1,5 x ULN zijn.
- Adequate nierfunctie (creatinineklaring > 50 ml/min) op basis van de Cockcroft Gault-formule, 24-uurs urine of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR-scan); en serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN.
- Tumorweefsel beschikbaar voor centrale beoordeling.
- Bereid en in staat om te voldoen aan alle studievereisten, inclusief de timing van de behandeling en/of de aard van de vereiste beoordelingen.
- Studiebehandeling zowel gepland als in staat om binnen 14 dagen na randomisatie te starten.
- Ondertekende, schriftelijke geïnformeerde toestemming.
Uitsluitingscriteria:
- Gelijktijdige gastro-intestinale ziekte die de absorptie van imatinib of regorafenib kan voorkomen - houd er rekening mee dat eerdere gastrectomie of darmresectie patiënten niet uitsluit van deze studie.
- Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
- Bekende gevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering.
- Deelnemers die therapeutische doses warfarine kregen.
- Aanwezigheid van hersenmetastasen.
- De aanwezigheid van een PDGFR D842V-mutatie of een andere mutatie waarvan bekend is dat deze imatinib-resistentie veroorzaakt.
- Onvermogen om tabletten door te slikken.
- Arteriële trombotische of ischemische voorvallen, zoals cerebrovasculair accident of longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie; of ernstige veneuze trombotische voorvallen die het gebruik van een antistollingsmiddel zoals warfarine vereisen binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
- Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 140 mmHg of diastolische druk > 90 mmHg ondanks optimale medische behandeling).
- Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, of niet-genezende wond, zweer of breuk.
- Congestief hartfalen (NYHA ≥ graad 2), onstabiele angina pectoris of nieuw opgetreden angina pectoris in de afgelopen 3 maanden, of AMI in de afgelopen 6 maanden. Hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan).
- Bloeding of bloeding ≥ Graad 3 volgens CTCAE v4.0 binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
- Lopende infectie van > Graad 2 volgens CTCAE v4.0.
- Actieve hepatitis B of C of HIV, of chronische hepatitis B of C waarvoor behandeling met antivirale therapie nodig is. Testen hierop is niet verplicht, tenzij klinisch geïndiceerd.
- Interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen en symptomen.
- Aanhoudende proteïnurie van ≥ Graad 3 (>3,5g/24 uur) volgens CTCAE v4.0
- Andere significante medische of psychiatrische aandoeningen die volgens de onderzoeker in strijd zijn met de protocolvereisten.
- Gebruik van biologische responsmodificatoren zoals granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), binnen 3 weken voorafgaand aan randomisatie.
- Patiënten die sterke cytochroom P (CYP) CYP3A4-remmers gebruiken (bijv. claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinovir, telitromycine, voriconazol) of sterke CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbitol, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) wort).
- Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan registratie. Patiënten met een voorgeschiedenis van adequaat behandeld carcinoom-in-situ, basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of oppervlakkig overgangscelcarcinoom van de blaas komen in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 5 jaar na definitieve primaire behandeling continu ziektevrij zijn geweest.
- Zwangerschap, borstvoeding of onvoldoende anticonceptie. Vrouwen moeten postmenopauzaal, onvruchtbaar zijn of een betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve zwangerschapstest laten doen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voordat ze aan de studie beginnen tot ten minste 8 weken na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Arm A
imatinib 400 mg oraal dagelijks continu
|
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Arm B
afwisselende periodes van 28 dagen van imatinib 400 mg oraal dagelijks gedurende 21 tot 25 dagen gevolgd door een wash-out (medicijnvrije) periode van 3 tot 7 dagen, daarna regorafenib 160 mg oraal dagelijks gedurende 3 weken gevolgd door een 7 dagen wash-out (medicijnvrije) periode.
|
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Objectieve tumorrespons (volledige of gedeeltelijke respons) zoals bepaald door RECIST v1.1
Tijdsspanne: Op of vóór 9 maanden vanaf het moment van (i) randomisatie (als patiënten nog niet met de behandeling zijn begonnen) of (ii) aanvang van de therapie (als patiënten tijdens de eerste cyclus van imatinib worden gerandomiseerd)
|
Het objectieve tumorresponspercentage (OTRR) wordt berekend door het aantal deelnemers op te tellen waarvan is vastgesteld dat ze een volledige of gedeeltelijke respons hebben binnen de eerste 9 maanden vanaf het moment van ofwel (i) randomisatie (als patiënten nog niet met de behandeling zijn begonnen) of ( ii) aanvang van de therapie (als patiënten gerandomiseerd zijn tijdens de eerste cyclus van imatinib), en dit delen door het totale aantal deelnemers dat kan worden beoordeeld op respons.
Voor patiënten die een operatie ondergaan, wordt de beste respons bepaald in de periode voorafgaand aan de operatiedatum.
De respons wordt bevestigd op het moment van de volgende geplande beeldvorming, meestal 8 weken na de eerste detectie van respons, op voorwaarde dat beeldvorming van de doellaesies om andere redenen niet eerder is geïndiceerd.
Zowel de aantallen als de verhoudingen van bevestigde en onbevestigde antwoorden worden gerapporteerd.
De minimale duur van SD is gedefinieerd als 8 weken.
|
Op of vóór 9 maanden vanaf het moment van (i) randomisatie (als patiënten nog niet met de behandeling zijn begonnen) of (ii) aanvang van de therapie (als patiënten tijdens de eerste cyclus van imatinib worden gerandomiseerd)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving na 24 maanden (ziekteprogressie of overlijden)
Tijdsspanne: 24 maanden
|
PFS na 24 maanden, berekend vanaf de tijd vanaf (i) randomisatie als patiënten nog niet met de behandeling zijn begonnen) of (ii) aanvang van de behandeling (als patiënten tijdens de eerste cyclus van imatinib worden gerandomiseerd) tot de datum van progressie zoals bepaald door RECIST v1.1
|
24 maanden
|
|
Tijd tot falen van de behandeling
Tijdsspanne: 5 jaar
|
De tijd tot het falen van de behandeling wordt gedefinieerd als de tijd vanaf (i) randomisatie (als patiënten nog niet met de behandeling zijn begonnen) of (ii) aanvang van de therapie (als patiënten tijdens de eerste cyclus van imatinib worden gerandomiseerd) tot stopzetting van de behandeling om welke reden dan ook, inclusief ziekteprogressie, behandelingstoxiciteit, voorkeur van de patiënt of overlijden.
|
5 jaar
|
|
Bijwerkingen
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Veiligheid/toxiciteit/verdraagbaarheid
|
5 jaar
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Algehele overleving wordt gedefinieerd als het interval vanaf ofwel (i) randomisatie (als patiënten nog niet met de behandeling zijn begonnen) of (ii) aanvang van de therapie (als patiënten tijdens de eerste cyclus van imatinib worden gerandomiseerd) tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, of de datum van de laatst bekende follow-up in leven.
|
5 jaar
|
|
Klinisch voordeel na 24 weken
Tijdsspanne: 24 weken
|
Klinisch voordeelpercentage (SD + PR + CR) na 2 behandelingscycli
|
24 weken
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Macroscopisch volledige verwijdering van alle resterende ziekte door operatie
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Dit wordt gedefinieerd als het aantal patiënten dat een operatie ondergaat met als doel alle resterende macroscopische ziekte weg te snijden.
|
5 jaar
|
|
Verandering in PET-beeldvorming tijdens wash-outperiode van regorafenib en imatinib bij degenen die deelnamen aan de PET-substudie
Tijdsspanne: 3 jaar
|
om de relatie tussen verandering in PET-beeldvorming tijdens de wash-outperiode van regorafenib en imatinib te onderzoeken (in een subgroep van deelnemers in geselecteerde centra)
|
3 jaar
|
|
Imatinib-plasmaspiegels 4 en 12 weken na aanvang van de behandeling in beide armen. Arm B: plasmaspiegels van imatinib 3 en 11 weken na aanvang van de behandeling en plasmaspiegels van regorafenib 7 en 15 weken na aanvang van de behandeling.
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Om de relatie tussen onderzoekseindpunten en plasmaspiegels van imatinib te onderzoeken op 4 en 12 weken na aanvang van de behandeling in beide armen.
Arm B: plasmaspiegels van imatinib 3 en 11 weken na aanvang van de behandeling en plasmaspiegels van regorafenib 7 en 15 weken na aanvang van de behandeling.
|
3 jaar
|
|
Verandering in circulerende serum-/plasmagroeifactor- en cytokineniveaus in de loop van de tijd (multiplexassay), Frequentie van KIT/PDGFRA-mutaties in circulerend bloed-DNA en DNA-belasting als prognostische en/of voorspellende markers
Tijdsspanne: 3 jaar
|
De relatie onderzoeken tussen onderzoekseindpunten en circulerende andere biomarkers als prognostische en/of voorspellende markers.
|
3 jaar
|
|
Biomarkers voor tumorweefsel, waaronder, maar niet beperkt tot, eiwitten met betrekking tot EGFR- en PDGFR-signalering en angiogenese.
Tijdsspanne: 3 jaar
|
3 jaar
|
|
|
Macroscopisch volledige verwijdering van alle resterende ziekte door operatie
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Percentage patiënten met macroscopisch volledige verwijdering van alle resterende ziekte door een operatie
|
3 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie stoel: Heikki Joensuu, Professor, SSG
- Studie stoel: Desmond Yip, A/Professor, AGITG
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
30 juni 2015
Primaire voltooiing (Geschat)
31 december 2023
Studie voltooiing (Geschat)
31 december 2023
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
4 november 2014
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
11 februari 2015
Eerst geplaatst (Geschat)
19 februari 2015
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
7 juli 2023
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
5 juli 2023
Laatst geverifieerd
1 juli 2023
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- Neoplasmata, bindweefsel en zacht weefsel
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Gastro-intestinale neoplasmata
- Neoplasmata van het spijsverteringsstelsel
- Gastro-intestinale aandoeningen
- Neoplasmata, bindweefsel
- Gastro-intestinale stromale tumoren
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzymremmers
- Antineoplastische middelen
- Proteïnekinaseremmers
- Imatinib-mesylaat
Andere studie-ID-nummers
- AG1013GST
- ACTRN12614000950662 (Andere identificatie: ANZCTR)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .