En randomiserad studie av imatinib alternerande med regorafenib jämfört med imatinib ensamt för första linjens behandling av avancerad gastrointestinal stromaltumör (GIST) (ALT GIST)
5 juli 2023 uppdaterad av: Australasian Gastro-Intestinal Trials Group
En randomiserad fas II-studie av imatinib alternerande med regorafenib jämfört med imatinib ensamt för första linjens behandling av avancerad gastrointestinal stromaltumör (GIST)
En öppen randomiserad studie för vuxna med histologiskt bekräftad mätbar metastaserande GIST som inte har fått någon annan behandling för metastaserande sjukdom.
Studien syftar till att fastställa om en alternerande regim av imatinib och regorafenib har tillräcklig aktivitet och säkerhet jämfört med imatinib enbart för att motivera ytterligare utvärdering som förstahandsbehandling för metastaserande GIST.
Studieöversikt
Status
Aktiv, inte rekryterande
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
PROTOKOLL SYNOPSIS Bakgrund Trots mycket aktiv nuvarande behandling av metastaserande gastrointestinal stromal tumör (GIST) med användning av imatinib kommer de flesta människor i slutändan att återfalla och dö av multifokal metastaserande sjukdom. Användning av en alternerande regim av imatinib och regorafenib med korta läkemedelsfria intervaller kan tillåta tumörstamceller att återinträda i cellcykeln och återigen bli mottagliga för läkemedelsbehandling. Regorafenib, en multi-targeted tyrosinkinashämmare (TKI) med aktivitet mot angiogena, stromala och onkogena receptortyrosinkinaser, har visat aktivitet vid behandling av GIST och är FDA-godkänd för tredje linjens behandling av avancerad GIST.
Allmänt syfte Att avgöra om en alternerande regim av imatinib och regorafenib har tillräcklig aktivitet och säkerhet för att motivera ytterligare utvärdering som förstahandsbehandling för metastaserande GIST.
Design Prospektiv, randomiserad, öppen fas II-studie, stratifierad efter deltagande ställe, tidigare adjuvansbehandling (tidigare vs ingen) och tidigare imatinib för metastaserande sjukdom under mindre än 21 dagar.
Population Målpopulationen är vuxna med histologiskt bekräftad, mätbar metastaserande GIST, som inte har fått någon tidigare behandling för metastaserande sjukdom. Patienter som för närvarande tar och har haft upp till 21 dagars oavbruten behandling med 400 mg dagligen av imatinib är berättigade att delta i denna studie.
Studiebehandlingar
Patienterna kommer att randomiseras för att få antingen:
Arm A - imatinib 400 mg oralt dagligen kontinuerligt (kontrollarm); eller Arm B - alternerande 28-dagarsperioder av imatinib 400 mg oralt dagligen i 21 till 25 dagar följt av en tvättning (läkemedelsfri) period på 3 till 7 dagar, sedan regorafenib 160 mg oralt dagligen i 3 veckor följt av en 7 dagars tvättning (läkemedelsfri) håltimme.
Behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression eller oöverkomliga biverkningar enligt beskrivningen i protokollet.
Statistiska överväganden För att påvisa en relativ ökning av progressionsfri överlevnad vid 24 månader från randomiseringsdatumet från förväntade 78 % till 88 %, med 80 % kraft och 95 % konfidens baserad på A'Herns anpassning till Flemings design, ca 110 utvärderbara deltagare kommer att krävas i varje arm. Därför föreslås det att 240 deltagare ska registreras i försöket, vilket möjliggör cirka 10 % avhopp. För närvarande förväntas 80 % av deltagarna uppnå en klinisk fördel efter 24 månader (CBR – rate of komplett eller partiell respons, eller stabil sjukdom). Ett sekundärt resultat skulle vara att avgöra om en relativ ökning på minst 25 % av CBR (från 80 % till 85 %) i den experimentella kohorten kan uppnås. Studien kommer att vara öppen för rekrytering i 36 månader medan uppföljningen kommer att fortsätta tills den sista inskrivna deltagaren har följts i minst 24 månader räknat från datumet för påbörjande av behandlingen.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
78
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
Australian Capital Territory
-
Canberra, Australian Capital Territory, Australien, 2606
- Canberra Hospital
-
-
New South Wales
-
Newcastle, New South Wales, Australien, 2310
- Calvary Mater Newcastle Hospital
-
Sydney, New South Wales, Australien, 2031
- Prince of Wales Hospital
-
-
Queensland
-
Brisbane, Queensland, Australien, 4120
- Princess Alexandra Hospital
-
-
South Australia
-
Adelaide, South Australia, Australien, 5042
- Flinders Medical Centre
-
Adelaide, South Australia, Australien, 5037
- Ashford Cancer Centre Research
-
-
Tasmania
-
Hobart, Tasmania, Australien, 7001
- Royal Hobart Hospital
-
-
Victoria
-
Frankston, Victoria, Australien, 3199
- Peninsula & South Eastern Haematology and Oncology Group
-
Wodonga, Victoria, Australien, 3690
- Border Medical Oncology
-
-
Western Australia
-
Perth, Western Australia, Australien, 6009
- Sir Charles Gairdner
-
-
-
-
-
Helsinki, Finland
- Helsinki University Hospital
-
-
-
-
-
Bordeaux, Frankrike, 2050
- Institut Bergonie
-
Dijon, Frankrike
- Centre Georges-François Leclerc
-
Leon, Frankrike
- Centre Léon Bérard
-
Paris, Frankrike, 2050
- Institut Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederländerna
- Netherlands Cancer Institute -Antoni Van Leeuwenhoek
-
-
-
-
-
Bergen, Norge
- Haukeland University Hospital
-
Oslo, Norge
- The Norwegian Radium Hospital
-
-
-
-
-
Singapore, Singapore, 169610
- National Cancer Centre Singapore
-
-
-
-
NSW
-
Bratislava, NSW, Slovakien, 2050
- National Cancer Institute
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanien
- ICO L'Hospitalet - Hospital Duran i Reynals
-
-
-
-
-
Birmingham, Storbritannien
- University Hospital Birmingham - Queen Elizabeth Hospital
-
London, Storbritannien
- Royal Marsden Hospital
-
Nottingham, Storbritannien
- Nottingham University Hospitals NHS Trust - Nottingham City Hospital
-
-
-
-
-
Lund, Sverige
- Lund University Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Vuxna (över 18 år) med histologiskt bekräftad GIST. I CD-117-negativa fall måste DOG-1 vara positiv eller så måste en KIT/PDGFRA-mutation vara närvarande.
- Ooperbar, metastaserande sjukdom.
- Ingen tidigare TKI för metastaserande sjukdom, med undantag för de patienter som har haft upp till 21 dagars oavbruten behandling med 400 mg dagligen av imatinib.
- Imatinibbehandling som ges som en adjuvansbehandling och avslutad minst 3 månader före inträde i denna prövning är tillåten. Patienter som har progression av GIST under adjuvant behandling är inte kvalificerade för denna studie.
- ECOG-prestandastatus 0-2
- Mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1. (Obs: Deltagare med endast peritoneal sjukdom kommer endast att vara berättigade om de har lesioner som kan mätas i två dimensioner och har minst 1 lesion som är ≥ 2 cm i storlek).
- Tillräcklig benmärgsfunktion (Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, trombocytantal ≥ 100 x 109/L och absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L).
- Adekvat leverfunktion (serum totalt bilirubin ≤1,5 x ULN, INR ≤ 1,5 och ALT, AST, ALP ≤2,5 x ULN (≤ 5 x ULN för deltagare med levermetastaser). Lipasnivån måste vara ≤ 1,5 x ULN.
- Adekvat njurfunktion (kreatininclearance > 50 ml/min) baserat på antingen Cockcroft Gault-formeln, 24 timmars urin eller glomerulär filtreringshastighet (GFR-skanning); och serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
- Tumörvävnad tillgänglig för central granskning.
- Villig och kapabel att uppfylla alla studiekrav, inklusive behandlingstidpunkt och/eller arten av nödvändiga bedömningar.
- Studiebehandling både planerad och kan påbörjas inom 14 dagar efter randomisering.
- Undertecknat, skriftligt informerat samtycke.
Exklusions kriterier:
- Samtidig GI-sjukdom som kan förhindra absorption av imatinib eller regorafenib - observera att tidigare gastrectomy eller tarmresektion inte utesluter patienter från denna studie.
- Användning av andra prövningsläkemedel inom 4 veckor före inskrivning.
- Känd känslighet för något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringen.
- Deltagare som får terapeutiska doser av warfarin.
- Förekomst av hjärnmetastaser.
- Närvaron av PDGFR D842V-mutation eller annan mutation som är känd för att orsaka imatinibresistens.
- Oförmåga att svälja tabletter.
- Arteriella trombotiska eller ischemiska händelser, såsom cerebrovaskulär olycka eller lungemboli inom 6 månader före randomisering; eller större venösa trombotiska händelser som kräver användning av ett antikoagulant såsom warfarin inom 6 månader före randomisering.
- Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 140 mmHg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg trots optimal medicinsk behandling).
- Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före randomisering, eller icke läkande sår, sår eller fraktur.
- Kongestiv hjärtsvikt (NYHA ≥ grad 2), instabil angina eller nyuppkommen angina under de senaste 3 månaderna, eller AMI inom de föregående 6 månaderna. Hjärtarytmier som kräver antiarytmisk behandling (betablockerare eller digoxin är tillåtna).
- Blödning eller blödningshändelse ≥ Grad 3 enligt CTCAE v4.0 inom 4 veckor före randomisering.
- Pågående infektion av > Grad 2 enligt CTCAE v4.0.
- Aktiv hepatit B eller C eller HIV, eller kronisk hepatit B eller C som kräver behandling med antiviral terapi. Testning för dessa är inte obligatoriskt om det inte är kliniskt indicerat.
- Interstitiell lungsjukdom med pågående tecken och symtom.
- Ihållande proteinuri av ≥ Grad 3 (>3,5 g/24 timmar) enligt CTCAE v4.0
- Andra betydande medicinska eller psykiatriska tillstånd som av utredaren bedöms störa protokollkraven.
- Användning av biologiska svarsmodifierare såsom granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), inom 3 veckor före randomisering.
- Patienter som tar starka cytokrom P (CYP) CYP3A4-hämmare (t.ex. klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinovir, telitromycin, vorikonazol) eller starka CYP3A4-inducerare, t.ex. , St John's vört).
- Historik av annan malignitet inom 5 år före registrering. Patienter med en tidigare historia av adekvat behandlat carcinom-in-situ, basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller ytlig övergångscellscancer i urinblåsan är berättigade. Patienter med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit kontinuerligt sjukdomsfria i minst 5 år efter den definitiva primärbehandlingen.
- Graviditet, amning eller otillräcklig preventivmedel. Kvinnor måste vara efter klimakteriet, infertila eller använda ett pålitligt preventivmedel. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest gjort inom 7 dagar före registrering. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan de går in i studien fram till minst 8 veckor efter den senaste administreringen av studieläkemedlet.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Arm A
imatinib 400 mg oralt dagligen kontinuerligt
|
Andra namn:
|
|
Experimentell: Arm B
alternerande 28-dagarsperioder med imatinib 400 mg oralt dagligen i 21 till 25 dagar följt av en tvättningsperiod (läkemedelsfri) på 3 till 7 dagar, sedan regorafenib 160 mg oralt dagligen i 3 veckor följt av en 7 dagars tvättningsperiod (läkemedelsfri).
|
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Objektiv tumörrespons (fullständig eller partiell respons) enligt bestämningen av RECIST v1.1
Tidsram: Vid eller före 9 månader från tiden från antingen (i) randomisering (om patienterna ännu inte har påbörjat behandlingen) eller (ii) påbörjad behandling (om patienterna randomiseras under den första cykeln av imatinib)
|
Den objektiva tumörsvarsfrekvensen (OTRR) kommer att beräknas genom att summera antalet deltagare som bedöms ha ett fullständigt eller partiellt svar inom de första 9 månaderna från tiden från antingen (i) randomisering (om patienter ännu inte har påbörjat behandling) eller ( ii) påbörjande av terapi (om patienter randomiseras under den första cykeln av imatinib), och dividera detta med det totala antalet deltagare som kan utvärderas för svar.
För patienter som genomgår operation bestäms det bästa svaret under den tidsperiod som föregår operationsdatumet.
Svaren bekräftas vid tidpunkten för nästa schemalagda bildtagning, vanligtvis utförd 8 veckor efter den första detekteringen av svar, förutsatt att avbildning av mållesionerna inte indikeras tidigare än så av andra skäl.
Både antalet och andelen bekräftade och obekräftade svar kommer att rapporteras.
Minsta varaktighet för SD definieras som 8 veckor.
|
Vid eller före 9 månader från tiden från antingen (i) randomisering (om patienterna ännu inte har påbörjat behandlingen) eller (ii) påbörjad behandling (om patienterna randomiseras under den första cykeln av imatinib)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Progressionsfri överlevnad vid 24 månader (sjukdomsprogression eller död)
Tidsram: 24 månader
|
PFS vid 24 månader beräknat från tiden från antingen (i) randomisering om patienter ännu inte har påbörjat behandling eller (ii) påbörjad behandling (om patienter randomiseras under den första cykeln av imatinib) till datumet för progression enligt vad som bestäms av RECIST v1.1
|
24 månader
|
|
Dags till behandlingsmisslyckande
Tidsram: 5 år
|
Tid till behandlingsmisslyckande definieras som tiden från antingen (i) randomisering (om patienter ännu inte har påbörjat behandlingen) eller (ii) påbörjad behandling (om patienter randomiseras under den första cykeln av imatinib) till att behandlingen avbryts av någon anledning, inklusive sjukdomsprogression, behandlingstoxicitet, patientpreferens eller dödsfall.
|
5 år
|
|
Biverkningar
Tidsram: 5 år
|
Säkerhet/toxicitet/tolerabilitet
|
5 år
|
|
Total överlevnad
Tidsram: 5 år
|
Total överlevnad definieras som intervallet från antingen (i) randomisering (om patienter ännu inte har påbörjat behandling) eller (ii) påbörjande av terapi (om patienter randomiseras under den första cykeln av imatinib) till dödsdatum av någon orsak, eller datumet för senast kända uppföljning vid liv.
|
5 år
|
|
Klinisk ersättningsgrad vid 24 veckor
Tidsram: 24 veckor
|
Klinisk nytta (SD + PR + CR) efter 2 behandlingscykler
|
24 veckor
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Makroskopiskt fullständigt avlägsnande av all kvarvarande sjukdom genom kirurgi
Tidsram: 5 år
|
Detta definieras som andelen patienter som fortsätter till operation i syfte att avlägsna all återstående makroskopisk sjukdom.
|
5 år
|
|
Förändring i PET-avbildning under uttvättningsperioden för regorafenib och imatinib hos de som deltar i PET-delstudien
Tidsram: 3 år
|
att utforska sambandet mellan förändring i PET-avbildning under uttvättningsperioden av regorafenib och imatinib (i delmängd av deltagare vid utvalda centra)
|
3 år
|
|
Imatinib plasmanivåer 4 och 12 veckor efter påbörjad behandling i båda armarna. Arm B: Imatinib plasmanivåer 3 och 11 veckor efter påbörjad behandling och regorafenib plasmanivåer 7 och 15 veckor efter påbörjad behandling.
Tidsram: 3 år
|
Att undersöka sambandet mellan studiens effektmått och plasmanivåer av Imatinib vid 4 och 12 veckor efter påbörjad behandling i båda armarna.
Arm B: Imatinib plasmanivåer 3 och 11 veckor efter påbörjad behandling och regorafenib plasmanivåer 7 och 15 veckor efter påbörjad behandling.
|
3 år
|
|
Förändring i cirkulerande serum/plasmatillväxtfaktor och cytokinnivåer över tid (multiplexanalys), Frekvens av KIT/PDGFRA-mutationer i cirkulerande blod-DNA och DNA-belastning som prognostiska och/eller prediktiva markörer
Tidsram: 3 år
|
Att utforska sambandet mellan studiens slutpunkter och cirkulerande andra biomarkörer som prognostiska och/eller prediktiva markörer.
|
3 år
|
|
Tumörvävnadsbiomarkörer inklusive, men inte begränsat till, proteiner relaterade till EGFR- och PDGFR-signalering och angiogenes.
Tidsram: 3 år
|
3 år
|
|
|
Makroskopiskt fullständigt avlägsnande av all kvarvarande sjukdom genom kirurgi
Tidsram: 3 år
|
Andelen patienter som har makroskopiskt fullständigt avlägsnande av all kvarvarande sjukdom genom kirurgi
|
3 år
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Samarbetspartners
Utredare
- Studiestol: Heikki Joensuu, Professor, SSG
- Studiestol: Desmond Yip, A/Professor, AGITG
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
30 juni 2015
Primärt slutförande (Beräknad)
31 december 2023
Avslutad studie (Beräknad)
31 december 2023
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
4 november 2014
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
11 februari 2015
Första postat (Beräknad)
19 februari 2015
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
7 juli 2023
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
5 juli 2023
Senast verifierad
1 juli 2023
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Matsmältningssystemets sjukdomar
- Neoplasmer, bindväv och mjukvävnad
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Gastrointestinala neoplasmer
- Neoplasmer i matsmältningssystemet
- Gastrointestinala sjukdomar
- Neoplasmer, bindväv
- Gastrointestinala stromala tumörer
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Antineoplastiska medel
- Proteinkinashämmare
- Imatinib Mesylate
Andra studie-ID-nummer
- AG1013GST
- ACTRN12614000950662 (Annan identifierare: ANZCTR)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .