伊马替尼与瑞戈非尼交替使用与单独使用伊马替尼相比用于晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 一线治疗的随机试验 (ALT GIST)
2023年7月5日 更新者：Australasian Gastro-Intestinal Trials Group
伊马替尼与瑞戈非尼交替使用与单独使用伊马替尼相比用于晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 一线治疗的随机 II 期试验
一项针对经组织学证实可测量的转移性 GIST 且未接受其他转移性疾病治疗的成人的开放标签随机试验。
该研究旨在确定伊马替尼和瑞戈非尼的交替方案与单独使用伊马替尼相比是否具有足够的活性和安全性，以保证进一步评估作为转移性 GIST 的一线治疗。
研究概览
详细说明
方案概要 背景 尽管目前使用伊马替尼治疗转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 非常活跃，但大多数人最终会复发并死于多灶性转移性疾病。 使用伊马替尼和瑞戈非尼的交替方案，并有短暂的无药间隔，可以使肿瘤干细胞重新进入细胞周期，并再次对药物治疗敏感。 Regorafenib 是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，具有抗血管生成、基质和致癌受体酪氨酸激酶的活性，已证明在治疗 GIST 方面具有活性，并被 FDA 批准用于晚期 GIST 的三线治疗。
总体目标 确定伊马替尼和瑞戈非尼的交替方案是否具有足够的活性和安全性以保证进一步评估作为转移性 GIST 的一线治疗。
设计 前瞻性、随机化、开放标签的 II 期试验，按参与地点、既往辅助治疗（既往与无）和既往伊马替尼治疗转移性疾病少于 21 天进行分层。
人群 目标人群是经组织学证实、可测量的转移性 GIST 的成年人，他们之前没有接受过转移性疾病的治疗。 目前正在服用伊马替尼 400 毫克/天不间断治疗长达 21 天的患者有资格参加本研究。
研究治疗
患者将被随机分配接受：
A 组 - 每天连续口服伊马替尼 400 毫克（对照组）；或 B 组 - 交替使用伊马替尼 400 毫克每天口服 28 天，持续 21 至 25 天，然后是 3 至 7 天的清除（无药物）期，然后瑞戈非尼 160 毫克每天口服，持续 3 周，然后是 7 天清除（药物）免费时间段。
治疗将持续到疾病进展或出现方案中详述的禁止性不良事件。
统计考虑 为了证明自随机化之日起 24 个月时无进展生存期从预期的 78% 相对增加到 88%，根据 A'Hern 对弗莱明设计的调整，功效为 80%，置信度为 95%，大约 110每个分支都需要可评估的参与者。 因此，建议招募 240 名参与者参加试验，允许大约 10% 的退出率。 目前，预计 80% 的参与者将在 24 个月内获得临床益处（CBR - 完全或部分反应率，或疾病稳定）。 次要结果是确定是否可以实现实验队列中 CBR 至少 25% 的相对增加（从 80% 到 85%）。 该研究将开放招募 36 个月，而随访将持续到最后一名登记的参与者从治疗开始之日起至少被随访 24 个月。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
78
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：NHMRC CTC
- 电话号码：02 9562 5000
- 邮箱：altgist@ctc.usyd.edu.au
学习地点
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Bergen、挪威
- Haukeland University Hospital
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Oslo、挪威
- The Norwegian Radium Hospital
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NSW
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Bratislava、NSW、斯洛伐克、2050
- National Cancer Institute
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Singapore、新加坡、169610
- National Cancer Centre Singapore
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Bordeaux、法国、2050
- Institut Bergonie
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Dijon、法国
- Centre Georges-François Leclerc
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Leon、法国
- Centre LEON BERARD
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Paris、法国、2050
- Institut Gustave Roussy
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Australian Capital Territory
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Canberra、Australian Capital Territory、澳大利亚、2606
- Canberra Hospital
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New South Wales
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Newcastle、New South Wales、澳大利亚、2310
- Calvary Mater Newcastle Hospital
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Sydney、New South Wales、澳大利亚、2031
- Prince of Wales Hospital
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Queensland
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Brisbane、Queensland、澳大利亚、4120
- Princess Alexandra Hospital
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South Australia
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Adelaide、South Australia、澳大利亚、5042
- Flinders Medical Centre
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Adelaide、South Australia、澳大利亚、5037
- Ashford Cancer Centre Research
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Tasmania
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Hobart、Tasmania、澳大利亚、7001
- Royal Hobart Hospital
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Victoria
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Frankston、Victoria、澳大利亚、3199
- Peninsula & South Eastern Haematology and Oncology Group
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Wodonga、Victoria、澳大利亚、3690
- Border Medical Oncology
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Western Australia
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Perth、Western Australia、澳大利亚、6009
- Sir Charles Gairdner
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Lund、瑞典
- Lund University Hospital
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Helsinki、芬兰
- Helsinki University Hospital
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Birmingham、英国
- University Hospital Birmingham - Queen Elizabeth Hospital
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London、英国
- Royal Marsden Hospital
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Nottingham、英国
- Nottingham University Hospitals NHS Trust - Nottingham City Hospital
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Amsterdam、荷兰
- Netherlands Cancer Institute -Antoni Van Leeuwenhoek
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Barcelona、西班牙
- Ico L'Hospitalet - Hospital Duran I Reynals
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 经组织学证实为 GIST 的成人（18 岁以上）。 在 CD-117 阴性病例中，DOG-1 必须为阳性或必须存在 KIT/PDGFRA 突变。
- 不可切除的转移性疾病。
- 没有针对转移性疾病的既往 TKI，除了那些每天接受 400 毫克伊马替尼不间断治疗长达 21 天的患者。
- 伊马替尼治疗作为辅助治疗给予并在进入该试验前至少 3 个月完成是允许的。 在接受辅助治疗期间出现 GIST 进展的患者不符合本试验的条件。
- ECOG 体能状态 0-2
- RECIST 1.1 版可测量的疾病。 （注意：仅患有腹膜疾病的参与者只有在其有二维可测量的病灶并且至少有 1 个病灶大小 ≥ 2 厘米时才有资格）。
- 足够的骨髓功能（血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL，血小板计数 ≥ 100 x 109/L，中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L）。
- 足够的肝功能（血清总胆红素 ≤1.5 x ULN，INR ≤ 1.5，并且 ALT、AST、ALP ≤2.5 x ULN（≤ 5 x ULN，对于有肝转移的参与者）。 脂肪酶水平必须≤ 1.5 x ULN。
- 基于 Cockcroft Gault 公式、24 小时尿液或肾小球滤过率（GFR 扫描）的适当肾功能（肌酐清除率 > 50ml/min）；和血清肌酐≤ 1.5 x ULN。
- 肿瘤组织可供集中审查。
- 愿意并能够遵守所有研究要求，包括治疗时间和/或所需评估的性质。
- 研究治疗既计划又能够在随机分组后 14 天内开始。
- 签署书面知情同意书。
排除标准：
- 可能妨碍伊马替尼或瑞戈非尼吸收的并发胃肠道疾病——请注意，既往接受过胃切除术或肠切除术的患者不会被排除在本研究之外。
- 入组前 4 周内使用过其他研究药物。
- 已知对任何研究药物、研究药物类别或制剂中的赋形剂敏感。
- 接受治疗剂量的华法林的参与者。
- 存在脑转移。
- 存在 PDGFR D842V 突变或已知会导致伊马替尼耐药的其他突变。
- 无法吞咽药片。
- 动脉血栓或缺血事件，如随机化前 6 个月内的脑血管意外或肺栓塞；随机分组前 6 个月内需要使用华法林等抗凝剂的重大静脉血栓事件。
- 高血压控制不佳（尽管进行了最佳医疗管理，但收缩压 > 140 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg）。
- 随机分组前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤，或未愈合的伤口、溃疡或骨折。
- 充血性心力衰竭（NYHA ≥ 2 级）、不稳定型心绞痛或前 3 个月内新发心绞痛，或前 6 个月内发生 AMI。 需要抗心律失常治疗的心律失常（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛）。
- 随机分组前 4 周内根据 CTCAE v4.0 出血或出血事件≥ 3 级。
- 根据 CTCAE v4.0，持续感染 > 2 级。
- 活动性乙型或丙型肝炎或 HIV，或需要抗病毒治疗的慢性乙型或丙型肝炎。 除非有临床指征，否则对这些测试不是强制性的。
- 具有持续体征和症状的间质性肺病。
- ≥ 3 级的持续性蛋白尿 (>3.5g/24 小时）根据 CTCAE v4.0
- 研究者判断为干扰方案要求的其他重要医学或精神疾病。
- 在随机分组前 3 周内使用生物反应调节剂，例如粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)。
- 服用强细胞色素 P (CYP) CYP3A4 抑制剂（如克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎诺韦、泰利霉素、伏立康唑）或强 CYP3A4 诱导剂（如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、St约翰的麦汁）。
- 注册前 5 年内有另一种恶性肿瘤病史。 既往有原位癌、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或膀胱浅表移行细胞癌病史的患者符合条件。 有其他恶性肿瘤病史的患者如果在明确的主要治疗后持续无病至少 5 年，则符合条件。
- 怀孕、哺乳或避孕措施不当。 女性必须是绝经后、不育或使用可靠的避孕方法。 育龄妇女必须在注册前 7 天内进行阴性妊娠试验。 有生育能力的女性和男性必须同意在进入试验之前使用充分的避孕措施，直到最后一次研究药物给药后至少 8 周。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：手臂A
每天连续口服伊马替尼 400mg
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其他名称：
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实验性的：B臂
交替使用伊马替尼 400mg 每天口服 28 天，持续 21 至 25 天，然后是 3 至 7 天的清除（无药物）期，然后瑞戈非尼 160mg 每天口服，持续 3 周，然后是 7 天的清除（无药物）期。
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据 RECIST v1.1 确定的客观肿瘤缓解（完全或部分缓解）
大体时间：自 (i) 随机化（如果患者尚未开始治疗）或 (ii) 开始治疗（如果患者在伊马替尼第一个周期内被随机化）起 9 个月或之前
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客观肿瘤缓解率 (OTRR) 将通过以下方式计算：自 (i) 随机化（如果患者尚未开始治疗）或 (i) 随机化（如果患者尚未开始治疗）或 ( ii) 开始治疗（如果患者在伊马替尼的第一个周期内被随机分组），并将其除以可评估反应的参与者总数。
对于接受手术的患者，最佳反应是在手术日期之前的时间段内确定的。
反应在下一次计划成像时得到确认，通常在第一次检测到反应后 8 周进行，前提是由于其他原因没有比这更早指示目标病灶的成像。
将报告已确认和未确认答复的数量和比例。
SD 的最短持续时间定义为 8 周。
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自 (i) 随机化（如果患者尚未开始治疗）或 (ii) 开始治疗（如果患者在伊马替尼第一个周期内被随机化）起 9 个月或之前
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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24 个月无进展生存期（疾病进展或死亡）
大体时间：24个月
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24 个月时的 PFS，计算时间从 (i) 随机化，如果患者尚未开始治疗）或 (ii) 开始治疗（如果患者在伊马替尼的第一个周期期间被随机化）到进展日期RECIST v1.1
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24个月
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治疗失败时间
大体时间：5年
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至治疗失败的时间定义为从 (i) 随机化（如果患者尚未开始治疗）或 (ii) 开始治疗（如果患者在伊马替尼的第一个周期内被随机化）至因任何原因停止治疗的时间，包括疾病进展、治疗毒性、患者偏好或死亡。
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5年
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不良事件
大体时间：5年
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安全性/毒性/耐受性
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5年
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总生存期
大体时间：5年
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总生存期定义为从 (i) 随机化（如果患者尚未开始治疗）或 (ii) 开始治疗（如果患者在伊马替尼的第一个周期内被随机化）到任何原因死亡日期的间隔，或最后一次已知的随访日期。
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5年
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24周时的临床获益率
大体时间：24周
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2个治疗周期后的临床获益率（SD + PR + CR）
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24周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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通过手术从宏观上完全去除所有残留病灶
大体时间：5年
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这被定义为进行手术以切除所有剩余肉眼可见疾病的患者比例。
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5年
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参与 PET 子研究的患者在瑞戈非尼和伊马替尼清除期间 PET 成像的变化
大体时间：3年
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探索瑞戈非尼和伊马替尼清除期间 PET 成像变化之间的关系（在选定中心的参与者子集中）
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3年
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双臂治疗开始后 4 周和 12 周时的伊马替尼血浆水平。 B 组：治疗开始后 3 周和 11 周时的伊马替尼血浆水平以及治疗开始后 7 周和 15 周时的瑞戈非尼血浆水平。
大体时间：3年
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探讨两组治疗开始后 4 周和 12 周时研究终点与伊马替尼血浆水平之间的关系。
B 组：治疗开始后 3 周和 11 周时的伊马替尼血浆水平以及治疗开始后 7 周和 15 周时的瑞戈非尼血浆水平。
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3年
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循环血清/血浆生长因子和细胞因子水平随时间的变化（多重测定），循环血液 DNA 中 KIT/PDGFRA 突变的频率和 DNA 负荷作为预后和/或预测标志物
大体时间：3年
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探索研究终点与作为预后和/或预测标志物的循环其他生物标志物之间的关系。
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3年
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肿瘤组织生物标志物包括但不限于与 EGFR 和 PDGFR 信号和血管生成相关的蛋白质。
大体时间：3年
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3年
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通过手术从宏观上完全去除所有残留病灶
大体时间：3年
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通过手术肉眼完全清除所有残留病灶的患者比例
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3年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 学习椅：Heikki Joensuu, Professor、SSG
- 学习椅：Desmond Yip, A/Professor、AGITG
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年6月30日
初级完成 (估计的)
2023年12月31日
研究完成 (估计的)
2023年12月31日
研究注册日期
首次提交
2014年11月4日
首先提交符合 QC 标准的
2015年2月11日
首次发布 (估计的)
2015年2月19日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年7月7日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年7月5日
最后验证
2023年7月1日
更多信息
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瑞戈非尼的临床试验
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