Alisertib (MLN8237) en association avec le paclitaxel hebdomadaire chez des patients d'Asie de l'Est atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Participants masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus (ou âge minimum du consentement légal conforme aux réglementations locales) au moment où le consentement éclairé écrit à l'étude est obtenu.
2. Participants d'origine ethnique est-asiatique (par exemple, chinois, japonais ou coréen).

3. Doit avoir un diagnostic de tumeur maligne solide (partie d'escalade) ou de cancer de l'ovaire (CO) récidivant ou réfractaire ou de cancer du poumon à petites cellules (SCLC) (partie d'expansion).

   • Les participants à la cohorte d'expansion doivent avoir un diagnostic pathologiquement (histologie ou cytologie) confirmé de CO (y compris le cancer épithélial récurrent de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif) ou SCLC, qui est une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST ), version 1.1.
   • Les participants à la cohorte d'expansion ne doivent pas avoir reçu plus de 2 traitements antérieurs contenant des taxanes.
4. Pas de traitement antinéoplasique (par exemple, médicaments, produits biologiques, anticorps monoclonaux, etc.) ou de radiothérapie dans les 3 semaines précédant l'inscription (14 jours pour les schémas thérapeutiques avec récupération attendue dans les 7 à 14 jours). Le participant doit avoir récupéré (c'est-à-dire, ≤ toxicité de grade 1 ou état de base du participant, à l'exception de l'alopécie) de toutes les toxicités liées au traitement.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

6. Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie par :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/mm3 (sans besoin de facteur de croissance).
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3 (sans besoin de transfusion ni de facteur de croissance).
   • Taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dL.

7. Fonction hépatique adéquate telle que définie par :

   • Bilirubine < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si elles sont dues à des métastases hépatiques)
   • Albumine sérique égale ou supérieure à la limite inférieure de la normale

8. Fonction rénale adéquate telle que définie par :

   • Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/minute (peut être calculée à l'aide de la valeur de la créatinine sérique).
9. Pas plus de 2 schémas de chimiothérapie antérieurs dans le cadre métastatique.

10. Les participantes qui :

    • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
    • Sont chirurgicalement stériles, OU
    • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
    • Adhérer à toutes les directives de prévention de la grossesse spécifiques au traitement pour le paclitaxel

    Participants de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, statut après vasectomie), qui :

    • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
    • Adhérez à toutes les directives de prévention de la grossesse spécifiques au traitement pour le paclitaxel.
11. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le participant à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
12. Accès veineux approprié pour le prélèvement sanguin requis par l'étude, y compris la pharmacocinétique (PK).
13. Capacité à avaler des comprimés.

Critère d'exclusion:

1. Participants atteints de méningite carcinomateuse.
2. Participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques et/ou évolutives ou un traitement avec un œdème cérébral.
3. Hypersensibilité connue au Cremophor® EL, au paclitaxel, à l'alisertib ou à leurs composants.
4. Traitement préalable avec un agent Aurora A ciblé spécifiquement ou pan-Aurora, y compris l'alisertib dans n'importe quel contexte.
5. Antécédents de neurotoxicité ≥ Grade 2 ou de toute toxicité nécessitant l'arrêt de la chimiothérapie au taxane qui n'est pas résolue à ≤ Grade 1.
6. Participants ayant reçu une thérapie hebdomadaire à base de taxanes avec une progression précoce de la maladie pendant ou dans le mois suivant la fin de la thérapie (maladie réfractaire).
7. Toute condition comorbide ou toxicité non résolue qui empêcherait l'administration hebdomadaire de paclitaxel.
8. Le traitement systémique avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A doit être interrompu au moins 14 jours avant la première dose d'alisertib, et l'utilisation de ces agents n'est pas autorisée pendant l'étude.
9. Anomalie gastro-intestinale (GI) connue (y compris nausées ou vomissements récurrents) ou procédure gastro-intestinale susceptible d'interférer avec ou de modifier la prise orale, l'absorption ou la tolérance de l'alisertib.
10. Les participants nécessitant un traitement avec des inducteurs enzymatiques cliniquement significatifs, tels que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, oxcarbazépine, primidone, rifampicine, rifabutine, rifapentine ou millepertuis dans les 14 jours précédant la première dose d'alisertib ou nécessitant le l'utilisation de ces médicaments pendant l'étude.
11. Nécessité d'administrer un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), un antagoniste H2 (prémédication au paclitaxel autorisée) ou des enzymes pancréatiques. L'utilisation de tout IPP en utilisation continue ou intermittente sera interdite pendant la conduite de l'étude et les participants doivent interrompre toute utilisation d'IPP dans les 4 jours précédant la première dose d'alisertib.
12. Maladie du système nerveux central (SNC) menaçant le pronostic vital ou grave, pulmonaire, rénale ou hépatique non liée au cancer, ou toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole.
13. Traitement avec tout produit expérimental dans les 5 demi-vies avant la première dose du médicament à l'étude.
14. Traitement avec des anticorps monoclonaux entièrement humains ou chimériques dans les 42 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (21 jours si preuve évidente de progression).
15. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
16. Infection nécessitant une antibiothérapie intraveineuse (IV) systémique dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, ou autre infection grave.
17. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu.
18. Infection à l'hépatite B ou à l'hépatite C en cours ou active. Les tests ne sont pas nécessaires en l'absence de signes cliniques ou de suspicion.
19. Antécédents d'infarctus du myocarde, de cardiopathie ischémique symptomatique instable, d'hypertension non contrôlée malgré un traitement médical approprié, de toute arythmie cardiaque en cours de grade > 2, d'événements thromboemboliques (p. ex., thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire ou événements cérébrovasculaires symptomatiques) ou de toute autre affection cardiaque (par exemple, épanchement péricardique ou cardiomyopathie restrictive) dans les 6 mois précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. La fibrillation auriculaire stable chronique sous traitement anticoagulant stable est autorisée. Les participants porteurs d'un stimulateur cardiaque peuvent être inscrits à l'étude après discussion avec le clinicien du projet.
20. Les participantes qui sont en période d'allaitement ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
21. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du médicament à l'étude, ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type peuvent être inclus dans l'étude s'ils ont subi une résection complète et qu'aucun signe de maladie active n'est présent.