Alisertib (MLN8237) em combinação com Paclitaxel semanal em pacientes do Leste Asiático com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais (ou idade mínima de consentimento legal consistente com os regulamentos locais) no momento em que o consentimento informado por escrito do estudo é obtido.
2. Participantes de etnia do leste asiático (por exemplo, chineses, japoneses ou coreanos).

3. Deve ter um diagnóstico de malignidade de tumor sólido (parte de escalonamento) ou câncer de ovário recidivado ou refratário (CO) ou câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) (parte de expansão).

   • Os participantes na coorte de expansão devem ter um diagnóstico confirmado patologicamente (histologia ou citologia) de OC (incluindo ovário epitelial recorrente, trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário) ou SCLC, que é uma doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST ), versão 1.1.
   • Os participantes na coorte de expansão não devem ter recebido mais de 2 regimes anteriores contendo taxano.
4. Nenhuma terapia antineoplásica (por exemplo, medicamentos, biológicos, anticorpos monoclonais, etc.) ou radioterapia nas 3 semanas anteriores à inscrição (14 dias para regimes com recuperação esperada dentro de 7 a 14 dias). O participante deve ter se recuperado (ou seja, toxicidade ≤ Grau 1 ou estado basal do participante, exceto alopecia) de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

6. Função adequada da medula óssea, conforme definido por:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500 células/mm3 (sem necessidade de suporte de fator de crescimento).
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000 células/mm3 (sem necessidade de transfusão ou suporte de fator de crescimento).
   • Nível de hemoglobina ≥ 9 g/dL.

7. Função hepática adequada definida por:

   • Bilirrubina < 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN se devido a metástases hepáticas)
   • Albumina sérica igual ou superior ao limite inferior da normalidade

8. Função renal adequada definida por:

   • Depuração de creatinina ≥ 30 mL/minuto (pode ser calculada usando o valor de creatinina sérica).
9. Não mais do que 2 regimes de quimioterapia anteriores no cenário metastático.

10. Participantes do sexo feminino que:

    • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
    • São cirurgicamente estéreis, OU
    • Se tiverem potencial para engravidar, concordam em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
    • Aderir a todas as diretrizes de prevenção de gravidez específicas do tratamento para paclitaxel

    Participantes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

    • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo
    • Siga todas as diretrizes de prevenção de gravidez específicas do tratamento para paclitaxel.
11. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo participante a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
12. Acesso venoso adequado para a amostragem de sangue exigida pelo estudo, incluindo farmacocinética (PK).
13. Capacidade de engolir comprimidos.

Critério de exclusão:

1. Participantes com meningite carcinomatosa.
2. Participantes com metástases cerebrais sintomáticas e/ou progressivas ou em tratamento de edema cerebral.
3. Hipersensibilidade conhecida a Cremophor® EL, paclitaxel, alisertib ou seus componentes.
4. Tratamento prévio com um agente específico Aurora A ou pan-Aurora, incluindo alisertib em qualquer ambiente.
5. História prévia de neurotoxicidade ≥ Grau 2 ou qualquer toxicidade que exija descontinuação da quimioterapia com taxano que não seja resolvida para ≤ Grau 1.
6. Participantes que receberam terapia semanal anterior à base de taxano com progressão precoce da doença durante ou dentro de 1 mês após a conclusão da terapia (doença refratária).
7. Qualquer condição comórbida ou toxicidade não resolvida que impeça a administração de paclitaxel semanal.
8. O tratamento sistêmico com inibidores moderados ou fortes do CYP3A deve ser interrompido pelo menos 14 dias antes da primeira dose de alisertibe, não sendo permitido o uso desses agentes durante o estudo.
9. Anomalia gastrointestinal (GI) conhecida (incluindo náuseas ou vómitos recorrentes) ou procedimento GI que pode interferir ou modificar a ingestão oral, absorção ou tolerância de alisertib.
10. Participantes que necessitam de tratamento com indutores enzimáticos clinicamente significativos, como os medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, oxcarbazepina, primidona, rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João dentro de 14 dias antes da primeira dose de alisertibe ou que requerem o uso desses medicamentos durante o estudo.
11. Requisito para administração de inibidor da bomba de prótons (IBP), antagonista H2 (pré-medicação para paclitaxel permitida) ou enzimas pancreáticas. O uso de qualquer PPI em uso contínuo ou intermitente será proibido durante a condução do estudo e os participantes devem interromper qualquer uso de PPI dentro de 4 dias antes da primeira dose de alisertib.
12. Doença do sistema nervoso central (SNC) grave ou com risco de vida, doença pulmonar, renal ou hepática não relacionada ao câncer, ou qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
13. Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
14. Tratamento com anticorpos monoclonais totalmente humanos ou quiméricos dentro de 42 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (21 dias se houver evidência clara de progressão).
15. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
16. Infecção que requer antibioticoterapia intravenosa (IV) sistêmica nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo ou outra infecção grave.
17. Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo.
18. Infecção contínua ou ativa por hepatite B ou hepatite C. O teste não é necessário na ausência de achados clínicos ou suspeita.
19. História de infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica sintomática instável, hipertensão não controlada apesar da terapia médica apropriada, qualquer arritmia cardíaca em curso de > Grau 2, eventos tromboembólicos (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou eventos cerebrovasculares sintomáticos) ou qualquer outra condição cardíaca (por exemplo, derrame pericárdico ou cardiomiopatia restritiva) dentro de 6 meses antes de receber a primeira dose do medicamento em estudo. A fibrilação atrial estável crônica em terapia anticoagulante estável é permitida. Os participantes com marca-passo podem ser incluídos no estudo mediante discussão com o clínico do projeto.
20. Participantes do sexo feminino que estão no período de lactação ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
21. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo podem ser incluídos no estudo se tiverem sido submetidos à ressecção completa e nenhuma evidência de doença ativa estiver presente.