Alisertib (MLN8237) en combinación con paclitaxel semanal en pacientes de Asia oriental con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos o femeninos de 18 años o más (o la edad mínima de consentimiento legal de conformidad con las reglamentaciones locales) en el momento en que se obtiene el consentimiento informado por escrito para el estudio.
2. Participantes de origen étnico asiático oriental (p. ej., chino, japonés o coreano).

3. Debe tener un diagnóstico de neoplasia maligna de tumor sólido (parte de escalada) o cáncer de ovario (OC) recidivante o refractario o cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) (parte de expansión).

   • Los participantes en la cohorte de expansión deben tener un diagnóstico confirmado patológicamente (histología o citología) de OC (incluido el cáncer epitelial de ovario, de las trompas de Falopio o peritoneal primario recurrente) o SCLC, que es una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST ), versión 1.1.
   • Los participantes en la cohorte de expansión no deben haber recibido más de 2 regímenes previos que contengan taxanos.
4. Sin terapia antineoplásica (p. ej., medicamentos, productos biológicos, anticuerpos monoclonales, etc.) o radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción (14 días para regímenes con recuperación esperada dentro de los 7 a 14 días). El participante debe haberse recuperado (es decir, ≤ toxicidad de grado 1 o el estado inicial del participante, excepto la alopecia) de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

6. Función adecuada de la médula ósea definida por:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500 células/mm3 (sin necesidad de soporte de factor de crecimiento).
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000 células/mm3 (sin necesidad de transfusión ni soporte de factor de crecimiento).
   • Nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dL.

7. Función hepática adecuada definida por:

   • Bilirrubina < 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN si se debe a metástasis hepáticas)
   • Albúmina sérica igual o superior al límite inferior de la normalidad

8. Función renal adecuada definida por:

   • Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/minuto (puede calcularse utilizando el valor de creatinina sérica).
9. No más de 2 regímenes de quimioterapia previos en el entorno metastásico.

10. Mujeres participantes que:

    • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
    • Son estériles quirúrgicamente, O
    • Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
    • Cumplir con las pautas de prevención de embarazo específicas del tratamiento para paclitaxel.

    Participantes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

    • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
    • Cumplir con las pautas de prevención de embarazos específicas del tratamiento para paclitaxel.
11. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el participante puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
12. Acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre requerida por el estudio, incluida la farmacocinética (PK).
13. Capacidad para tragar comprimidos.

Criterio de exclusión:

1. Participantes con meningitis carcinomatosa.
2. Participantes con metástasis cerebrales sintomáticas y/o progresivas o tratamiento con edema cerebral.
3. Hipersensibilidad conocida a Cremophor® EL, paclitaxel, alisertib o sus componentes.
4. Tratamiento previo con un fármaco dirigido específicamente a Aurora A o dirigido contra toda Aurora, incluido alisertib en cualquier entorno.
5. Antecedentes de neurotoxicidad de grado ≥ 2 o cualquier toxicidad que requiera la interrupción de la quimioterapia con taxanos que no se resuelva a grado ≤ 1.
6. Participantes que recibieron una terapia semanal previa basada en taxanos con progresión temprana de la enfermedad durante o dentro de 1 mes después de completar la terapia (enfermedad refractaria).
7. Cualquier condición comórbida o toxicidad no resuelta que impida la administración de paclitaxel semanal.
8. El tratamiento sistémico con inhibidores moderados o potentes de CYP3A debe suspenderse al menos 14 días antes de la primera dosis de alisertib y no se permite el uso de estos agentes durante el estudio.
9. Anomalía gastrointestinal (GI) conocida (incluyendo náuseas o vómitos recurrentes) o procedimiento GI que podría interferir o modificar la ingesta oral, la absorción o la tolerancia de alisertib.
10. Participantes que requieran tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos, como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, oxcarbazepina, primidona, rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis de alisertib o que requieran la uso de estos medicamentos durante el estudio.
11. Requisito para la administración de inhibidor de la bomba de protones (IBP), antagonista H2 (se permite la premedicación con paclitaxel) o enzimas pancreáticas. Se prohibirá el uso continuo o intermitente de cualquier IBP durante la realización del estudio y los participantes deben suspender cualquier uso de IBP dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de alisertib.
12. Enfermedad del sistema nervioso central (SNC), pulmonar, renal o hepática grave o potencialmente mortal no relacionada con el cáncer, o cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
13. Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de las 5 semividas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Tratamiento con anticuerpos monoclonales totalmente humanos o quiméricos dentro de los 42 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (21 días si hay evidencia clara de progresión).
15. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Infección que requiere tratamiento antibiótico intravenoso (IV) sistémico dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio u otra infección grave.
17. Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo.
18. Infección por hepatitis B o hepatitis C en curso o activa. No se requieren pruebas en ausencia de hallazgos clínicos o sospecha.
19. Antecedentes de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica sintomática inestable, hipertensión no controlada a pesar de la terapia médica adecuada, cualquier arritmia cardíaca en curso de > grado 2, eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o eventos cerebrovasculares sintomáticos) o cualquier otra afección cardíaca (p. ej., derrame pericárdico o miocardiopatía restrictiva) dentro de los 6 meses antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la fibrilación auricular crónica estable con tratamiento anticoagulante estable. Los participantes con un marcapasos pueden inscribirse en el estudio previa discusión con el médico del proyecto.
20. Mujeres participantes que están en el período de lactancia o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
21. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo pueden participar en el estudio si se han sometido a una resección completa y no hay evidencia de enfermedad activa.