Alisertib (MLN8237) i kombination med ugentlig paclitaxel hos østasiatiske patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige deltagere 18 år eller ældre (eller minimumsalder for lovligt samtykke i overensstemmelse med lokale regler) på det tidspunkt, hvor skriftligt informeret samtykke opnås.
2. Deltagere af østasiatisk etnicitet (f.eks. kinesisk, japansk eller koreansk).

3. Skal have en diagnose af en solid tumor malignitet (eskalationsdel) eller recidiverende eller refraktær ovariecancer (OC) eller småcellet lungekræft (SCLC) (ekspansionsdel).

   • Deltagere i ekspansionskohorten skal have en patologisk (histologi eller cytologi) bekræftet diagnose af enten OC (herunder recidiverende epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer) eller SCLC, som er målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) ), version 1.1.
   • Deltagere i ekspansionskohorten må ikke have modtaget mere end 2 tidligere taxanholdige regimer.
4. Ingen antineoplastisk behandling (f.eks. lægemidler, biologiske lægemidler, monoklonale antistoffer osv.) eller strålebehandling inden for de 3 uger før optagelse (14 dage for regimer med bedring inden for 7 til 14 dage). Deltageren skal være restitueret (dvs. ≤ grad 1 toksicitet eller deltagerens baseline status, undtagen alopeci) fra alle behandlingsrelaterede toksiciteter.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

6. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret af:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 celler/mm3 (uden behov for vækstfaktorstøtte).
   • Blodpladeantal ≥ 100.000 celler/mm3 (uden behov for transfusion eller vækstfaktorstøtte).
   • Hæmoglobinniveau ≥ 9 g/dL.

7. Tilstrækkelig leverfunktion som defineret af:

   • Bilirubin < 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, hvis det skyldes levermetastaser)
   • Serumalbumin lig med eller større end den nedre normalgrænse

8. Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved:

   • Kreatininclearance ≥ 30 ml/minut (kan beregnes ved hjælp af serumkreatininværdi).
9. Ikke mere end 2 tidligere kemoterapibehandlinger i metastaserende omgivelser.

10. Kvindelige deltagere, der:

    • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
    • Er kirurgisk sterile, ELLER
    • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
    • Overhold eventuelle behandlingsspecifikke retningslinjer for forebyggelse af graviditet for paclitaxel

    Mandlige deltagere, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

    • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
    • Overhold eventuelle behandlingsspecifikke retningslinjer for forebyggelse af graviditet for paclitaxel.
11. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af deltageren uden at det berører fremtidig lægebehandling.
12. Egnet venøs adgang til den undersøgelseskrævede blodprøvetagning, inklusive farmakokinetik (PK).
13. Evne til at sluge tabletter.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere med carcinomatøs meningitis.
2. Deltagere med symptomatiske og/eller progressive hjernemetastaser eller behandling med hjerneødem.
3. Kendt overfølsomhed over for Cremophor® EL, paclitaxel, alisertib eller deres komponenter.
4. Forudgående behandling med et Aurora A-specifikt-målrettet eller pan-Aurora-målrettet middel, inklusive alisertib i enhver indstilling.
5. Tidligere historie med ≥ grad 2 neurotoksicitet eller enhver toksicitet, der kræver seponering af taxan-kemoterapi, som ikke er løst til ≤ grad 1.
6. Deltagere, der har modtaget tidligere ugentlig taxan-baseret behandling med tidlig sygdomsprogression under eller inden for 1 måned efter afsluttet behandling (refraktær sygdom).
7. Enhver komorbid tilstand eller uafklaret toksicitet, der ville udelukke administration af ugentlig paclitaxel.
8. Systemisk behandling med moderate eller stærke CYP3A-hæmmere skal seponeres mindst 14 dage før den første dosis alisertib, og brugen af ​​disse midler er ikke tilladt under undersøgelsen.
9. Kendt gastrointestinal (GI) abnormitet (herunder tilbagevendende kvalme eller opkastning) eller GI-procedure, der kan interferere med eller modificere oralt indtag, absorption eller tolerance af alisertib.
10. Deltagere, der har behov for behandling med klinisk signifikante enzyminducere, såsom de enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, oxcarbazepin, primidon, rifampin, rifabutin, rifapentin eller perikon inden for 14 dage før den første dosis af thealisertib eller påkrævet dosis. brug af disse lægemidler under undersøgelsen.
11. Krav til administration af protonpumpehæmmer (PPI), H2-antagonist (præmedicinering for paclitaxel tilladt) eller pancreasenzymer. Brug af enhver PPI i enten fortsat eller intermitterende brug vil være forbudt under udførelsen af ​​undersøgelsen, og deltagerne skal stoppe enhver brug af PPI inden for 4 dage før den første dosis af alisertib.
12. Livstruende eller alvorlig sygdom i centralnervesystemet (CNS), lunge-, nyre- eller leversygdom, der ikke er relateret til kræft, eller enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter investigatorens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol.
13. Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 5 halveringstider før den første dosis af forsøgslægemidlet.
14. Behandling med fuldt humane eller kimære monoklonale antistoffer inden for 42 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (21 dage hvis tydelige tegn på progression).
15. Større operation inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. Infektion, der kræver systemisk intravenøs (IV) antibiotikabehandling inden for 14 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller anden alvorlig infektion.
17. Kendt human immundefektvirus (HIV) positiv.
18. Igangværende eller aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-infektion. Test er ikke påkrævet i mangel af kliniske fund eller mistanke.
19. Anamnese med myokardieinfarkt, ustabil symptomatisk iskæmisk hjertesygdom, ukontrolleret hypertension på trods af passende medicinsk behandling, enhver igangværende hjertearytmi af > grad 2, tromboemboliske hændelser (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli eller symptomatiske cerebrovaskulære hændelser) eller enhver anden hjertekarsygdom (f.eks. perikardiel effusion eller restriktiv kardiomyopati) inden for 6 måneder før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Kronisk stabil atrieflimren ved stabil antikoagulantbehandling er tilladt. Deltagere med pacemaker kan tilmeldes undersøgelsen efter drøftelse med projektklinikeren.
20. Kvindelige deltagere, som er i diegivningsperioden eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
21. Diagnosticeret med eller behandlet for en anden malignitet inden for 3 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudcancer eller carcinoma in situ af enhver type kan optages i undersøgelsen, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion, og der ikke er tegn på aktiv sygdom.