Alisertib (MLN8237) i kombination med veckovis paklitaxel hos östasiatiska patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga deltagare 18 år eller äldre (eller minimiålder för lagligt samtycke i enlighet med lokala bestämmelser) vid den tidpunkt då skriftligt informerat samtycke erhålls.
2. Deltagare av östasiatisk etnicitet (t.ex. kinesiska, japanska eller koreanska).

3. Måste ha diagnosen en solid tumörmalignitet (eskaleringsdel) eller återfall eller refraktär äggstockscancer (OC) eller småcellig lungcancer (SCLC) (expansionsdel).

   • Deltagare i expansionskohorten måste ha en patologiskt (histologi eller cytologi) bekräftad diagnos av antingen OC (inklusive återkommande epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer) eller SCLC, vilket är en mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) ), version 1.1.
   • Deltagare i expansionskohorten får inte ha fått mer än 2 tidigare taxaninnehållande kurer.
4. Ingen antineoplastisk behandling (t.ex. läkemedel, biologiska preparat, monoklonala antikroppar, etc.) eller strålbehandling inom 3 veckor före inskrivning (14 dagar för regimer med återhämtning förväntad inom 7 till 14 dagar). Deltagaren måste ha återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1 toxicitet eller deltagarens baslinjestatus, förutom alopeci) från alla behandlingsrelaterade toxiciteter.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.

6. Tillräcklig benmärgsfunktion enligt definitionen av:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 celler/mm3 (utan behov av tillväxtfaktorstöd).
   • Trombocytantal ≥ 100 000 celler/mm3 (utan behov av transfusion eller tillväxtfaktorstöd).
   • Hemoglobinnivå ≥ 9 g/dL.

7. Adekvat leverfunktion enligt definitionen av:

   • Bilirubin < 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN)
   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN om det beror på levermetastaser)
   • Serumalbumin lika med eller större än den nedre normalgränsen

8. Tillräcklig njurfunktion enligt definitionen av:

   • Kreatininclearance ≥ 30 ml/minut (kan beräknas med serumkreatininvärde).
9. Högst 2 tidigare kemoterapiregimer i metastaserande miljö.

10. Kvinnliga deltagare som:

    • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
    • Är kirurgiskt sterila, ELLER
    • Om de är i fertil ålder, gå med på att praktisera 2 effektiva preventivmetoder samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
    • Följ eventuella behandlingsspecifika graviditetsförebyggande riktlinjer för paklitaxel

    Manliga deltagare, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs status postvasektomi), som:

    • Gå med på att utöva effektiv barriärprevention under hela studiebehandlingsperioden och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet
    • Följ eventuella behandlingsspecifika graviditetsförebyggande riktlinjer för paklitaxel.
11. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges innan ett studierelaterat förfarande som inte ingår i standardsjukvården utförs, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av deltagaren när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
12. Lämplig venös åtkomst för studien som krävs för blodprovstagning, inklusive farmakokinetik (PK).
13. Förmåga att svälja tabletter.

Exklusions kriterier:

1. Deltagare med karcinomatös meningit.
2. Deltagare med symtomatiska och/eller progressiva hjärnmetastaser eller behandling med hjärnödem.
3. Känd överkänslighet mot Cremophor® EL, paklitaxel, alisertib eller deras komponenter.
4. Tidigare behandling med ett Aurora A-specifikt eller pan-Aurora-riktat medel, inklusive alisertib i alla miljöer.
5. Tidigare anamnes på ≥ grad 2 neurotoxicitet eller någon toxicitet som kräver utsättande av taxankemoterapi som inte har lösts till ≤ grad 1.
6. Deltagare som tidigare fått taxanbaserad terapi varje vecka med tidig sjukdomsprogression under eller inom 1 månad efter avslutad terapi (refraktär sjukdom).
7. Alla komorbida tillstånd eller olösta toxiciteter som skulle utesluta administrering av paklitaxel varje vecka.
8. Systemisk behandling med måttliga eller starka CYP3A-hämmare måste avbrytas minst 14 dagar före den första dosen av alisertib, och användningen av dessa medel är inte tillåten under studien.
9. Kända gastrointestinala (GI) abnormiteter (inklusive återkommande illamående eller kräkningar) eller GI-procedur som kan störa eller modifiera oralt intag, absorption eller tolerans av alisertib.
10. Deltagare som behöver behandling med kliniskt signifikanta enzyminducerare, såsom de enzyminducerande antiepileptiska läkemedlen fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, oxkarbazepin, primidon, rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesört inom 14 dagar före den första dosen av alisertib eller krävd alisertib användning av dessa mediciner under studien.
11. Behov för administrering av protonpumpshämmare (PPI), H2-antagonist (premedicinering för paklitaxel tillåten) eller pankreasenzymer. Användning av någon PPI i antingen fortsatt eller intermittent användning kommer att vara förbjuden under genomförandet av studien och deltagarna måste avbryta all användning av PPI inom 4 dagar före den första dosen av alisertib.
12. Livshotande eller allvarlig sjukdom i centrala nervsystemet (CNS), lung-, njur- eller leversjukdom som inte är relaterad till cancer, eller någon allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll.
13. Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 5 halveringstider före den första dosen av studieläkemedlet.
14. Behandling med helt humana eller chimära monoklonala antikroppar inom 42 dagar före den första dosen av studieläkemedlet (21 dagar om tydliga tecken på progression).
15. Större operation inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
16. Infektion som kräver systemisk intravenös (IV) antibiotikabehandling inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, eller annan allvarlig infektion.
17. Känt humant immunbristvirus (HIV) positivt.
18. Pågående eller aktiv hepatit B- eller hepatit C-infektion. Testning krävs inte i frånvaro av kliniska fynd eller misstankar.
19. Anamnes på hjärtinfarkt, instabil symtomatisk ischemisk hjärtsjukdom, okontrollerad hypertoni trots lämplig medicinsk behandling, alla pågående hjärtarytmier av > grad 2, tromboemboliska händelser (t.ex. djup ventrombos, lungemboli eller symtomatiska cerebrovaskulära tillstånd) eller andra hjärt-kärltillstånd. (t.ex. perikardiell utgjutning eller restriktiv kardiomyopati) inom 6 månader innan den första dosen av studieläkemedlet. Kroniskt stabilt förmaksflimmer vid stabil antikoagulantiabehandling är tillåten. Deltagare med pacemaker kan skrivas in i studien efter diskussion med projektläkaren.
20. Kvinnliga deltagare som är i amningsperioden eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningperioden eller ett positivt uringraviditetstest på dag 1 före den första dosen av studieläkemedlet.
21. Diagnostiserats med eller behandlats för en annan malignitet inom 3 år före den första dosen av studieläkemedlet, eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av vilken typ som helst kan inkluderas i studien om de har genomgått fullständig resektion och inga tecken på aktiv sjukdom finns.