Alisertib (MLN8237) v kombinaci s týdenním paklitaxelem u východoasijských pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Mužští nebo ženský účastníci starší 18 let (nebo minimální věk pro zákonný souhlas v souladu s místními předpisy) v době získání písemného informovaného souhlasu se studií.
2. Účastníci východoasijského etnika (např. Číňané, Japonci nebo Korejci).

3. Musí mít diagnózu solidního nádorového zhoubného nádoru (eskalační část) nebo relabujícího či refrakterního karcinomu ovaria (OC) nebo malobuněčného karcinomu plic (SCLC) (expanzní část).

   • Účastníci expanzní kohorty musí mít patologicky (histologicky nebo cytologicky) potvrzenou diagnózu buď OC (včetně recidivujícího epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu) nebo SCLC, což je měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST ), verze 1.1.
   • Účastníci expanzní kohorty nesměli dostat více než 2 předchozí režimy obsahující taxany.
4. Žádná antineoplastická terapie (např. léky, biologická léčiva, monoklonální protilátky atd.) nebo radioterapie během 3 týdnů před zařazením do studie (14 dnů u režimů s očekávanou rekonvalescencí během 7 až 14 dnů). Účastník se musí zotavit (tj. toxicita ≤ 1. stupně nebo výchozí stav účastníka, kromě alopecie) ze všech toxicit souvisejících s léčbou.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

6. Přiměřená funkce kostní dřeně, jak je definována:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/mm3 (bez potřeby podpory růstovým faktorem).
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3 (bez nutnosti transfuze nebo podpory růstovým faktorem).
   • Hladina hemoglobinu ≥ 9 g/dl.

7. Přiměřená funkce jater, jak je definována:

   • Bilirubin < 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud jsou způsobeny jaterními metastázami)
   • Sérový albumin rovný nebo vyšší než spodní hranice normálu

8. Přiměřená funkce ledvin, jak je definována:

   • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (lze vypočítat pomocí hodnoty sérového kreatininu).
9. Ne více než 2 předchozí režimy chemoterapie u metastatického onemocnění.

10. Účastnice, které:

    • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
    • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
    • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasí s tím, že budou praktikovat 2 účinné metody antikoncepce současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
    • Dodržujte všechna doporučení pro prevenci těhotenství pro paklitaxel

    Mužští účastníci, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:

    • Souhlasíte s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku
    • Dodržujte všechna doporučení pro prevenci těhotenství pro paklitaxel.
11. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být účastníkem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.
12. Vhodný žilní přístup pro odběr vzorků krve požadovaný ve studii, včetně farmakokinetiky (PK).
13. Schopnost polykat tablety.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci s karcinomatózní meningitidou.
2. Účastníci se symptomatickými a/nebo progresivními mozkovými metastázami nebo léčbou mozkového edému.
3. Známá přecitlivělost na Cremophor® EL, paklitaxel, alisertib nebo jejich složky.
4. Předchozí léčba přípravkem Aurora A specificky cíleným nebo cíleným na pan-Aurora, včetně alisertibu v jakémkoli prostředí.
5. Neurotoxicita ≥ 2. stupně nebo jakákoli toxicita vyžadující přerušení chemoterapie taxanem v anamnéze, která se nevyřešila na ≤ 1. stupeň.
6. Účastníci, kteří dostávali předchozí týdenní terapii na bázi taxanu s časnou progresí onemocnění během nebo do 1 měsíce po dokončení terapie (refrakterní onemocnění).
7. Jakýkoli komorbidní stav nebo nevyřešená toxicita, která by vylučovala podávání paklitaxelu jednou týdně.
8. Systémová léčba středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A musí být přerušena nejméně 14 dní před první dávkou alisertibu a použití těchto látek není během studie povoleno.
9. Známá gastrointestinální (GI) abnormalita (včetně rekurentní nevolnosti nebo zvracení) nebo GI procedura, která by mohla interferovat nebo modifikovat perorální příjem, absorpci nebo toleranci alisertibu.
10. Účastníci vyžadující léčbu klinicky významnými induktory enzymů, jako jsou antiepileptika indukující enzymy fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, oxkarbazepin, primidon, rifampin, rifabutin, rifapentin nebo třezalka tečkovaná, během 14 dnů před první dávkou aliseru nebo vyžadující léčbu aliserem užívání těchto léků během studie.
11. Požadavek na podání inhibitoru protonové pumpy (PPI), antagonisty H2 (premedikace paklitaxelem povolena) nebo pankreatických enzymů. Užívání jakéhokoli PPI v pokračujícím nebo přerušovaném užívání bude během provádění studie zakázáno a účastníci musí přerušit jakékoli užívání PPI do 4 dnů před první dávkou alisertibu.
12. Život ohrožující nebo závažné onemocnění centrálního nervového systému (CNS), onemocnění plic, ledvin nebo jater nesouvisející s rakovinou nebo jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
13. Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 5 poločasů před první dávkou studovaného léku.
14. Léčba plně lidskými nebo chimérickými monoklonálními protilátkami během 42 dnů před první dávkou studovaného léčiva (21 dnů, pokud je jasný důkaz progrese).
15. Velký chirurgický zákrok do 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
16. Infekce vyžadující systémovou intravenózní (IV) antibiotickou terapii během 14 dnů před první dávkou studovaného léku nebo jiná závažná infekce.
17. Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV).
18. Probíhající nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C. Testování není vyžadováno při absenci klinických nálezů nebo podezření.
19. Infarkt myokardu v anamnéze, nestabilní symptomatická ischemická choroba srdeční, nekontrolovaná hypertenze i přes vhodnou léčbu, jakékoli pokračující srdeční arytmie > 2. stupně, tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo symptomatická cerebrovaskulární příhoda) nebo jakýkoli jiný srdeční stav (např. perikardiální výpotek nebo restriktivní kardiomyopatie) během 6 měsíců před podáním první dávky studovaného léku. Chronická stabilní fibrilace síní při stabilní antikoagulační léčbě je povolena. Účastníci s kardiostimulátorem mohou být zařazeni do studie po projednání s projektovým lékařem.
20. Účastnice, které jsou v období laktace nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku.
21. Diagnóza nebo léčba pro jinou malignitu během 3 let před první dávkou studovaného léku nebo dříve diagnostikovaná jiná malignita a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Do studie mohou být zařazeni pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu, pokud podstoupili kompletní resekci a není přítomen žádný důkaz aktivního onemocnění.