Alisertib (MLN8237) in Kombination mit wöchentlichem Paclitaxel bei ostasiatischen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Teilnehmer 18 Jahre oder älter (oder Mindestalter für die gesetzliche Einwilligung gemäß den örtlichen Vorschriften) zum Zeitpunkt der Einholung der schriftlichen Einverständniserklärung der Studie.
2. Teilnehmer ostasiatischer Ethnizität (z. B. Chinesen, Japaner oder Koreaner).

3. Muss eine Diagnose eines bösartigen soliden Tumors (Eskalationsteil) oder eines rezidivierten oder refraktären Eierstockkrebses (OC) oder eines kleinzelligen Lungenkrebses (SCLC) (Expansionsteil) haben.

   • Die Teilnehmer an der Expansionskohorte müssen eine pathologisch (Histologie oder Zytologie) bestätigte Diagnose von entweder OC (einschließlich rezidivierendem epithelialen Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs) oder SCLC haben, was eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST ), Version 1.1.
   • Die Teilnehmer an der Expansionskohorte dürfen nicht mehr als 2 vorherige taxanhaltige Therapien erhalten haben.
4. Keine antineoplastische Therapie (z. B. Medikamente, Biologika, monoklonale Antikörper usw.) oder Strahlentherapie innerhalb der 3 Wochen vor der Aufnahme (14 Tage für Behandlungen mit erwarteter Genesung innerhalb von 7 bis 14 Tagen). Der Teilnehmer muss sich von allen behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben (dh Toxizität ≤ Grad 1 oder Ausgangszustand des Teilnehmers, außer Alopezie).
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

6. Angemessene Knochenmarkfunktion wie definiert durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm3 (ohne Wachstumsfaktorunterstützung).
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3 (ohne Notwendigkeit einer Transfusion oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren).
   • Hämoglobinspiegel ≥ 9 g/dl.

7. Angemessene Leberfunktion wie definiert durch:

   • Bilirubin < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, wenn aufgrund von Lebermetastasen)
   • Serumalbumin gleich oder größer als die untere Normgrenze

8. Angemessene Nierenfunktion wie definiert durch:

   • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/Minute (kann anhand des Serum-Kreatininwerts berechnet werden).
9. Nicht mehr als 2 vorangegangene Chemotherapien im metastasierten Setting.

10. Teilnehmerinnen, die:

    • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
    • sind chirurgisch steril, ODER
    • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, verpflichten Sie sich, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren
    • Halten Sie sich an alle behandlungsspezifischen Richtlinien zur Schwangerschaftsverhütung für Paclitaxel

    Männliche Teilnehmer, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

    • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren
    • Halten Sie sich an alle behandlungsspezifischen Richtlinien zur Schwangerschaftsverhütung für Paclitaxel.
11. Die freiwillige schriftliche Zustimmung muss vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Zustimmung vom Teilnehmer jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
12. Geeigneter venöser Zugang für die studienbedingte Blutentnahme inkl. Pharmakokinetik (PK).
13. Fähigkeit, Tabletten zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit karzinomatöser Meningitis.
2. Teilnehmer mit symptomatischen und/oder fortschreitenden Hirnmetastasen oder Behandlung mit Hirnödem.
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cremophor® EL, Paclitaxel, Alisertib oder deren Bestandteile.
4. Vorherige Behandlung mit einem auf Aurora A zielgerichteten oder pan-Aurora-gerichteten Wirkstoff, einschließlich Alisertib, in jeder Umgebung.
5. Vorgeschichte von Neurotoxizität ≥ Grad 2 oder einer Toxizität, die einen Abbruch der Taxan-Chemotherapie erfordert, die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist.
6. Teilnehmer, die zuvor eine wöchentliche Therapie auf Taxanbasis mit früher Krankheitsprogression während oder innerhalb von 1 Monat nach Abschluss der Therapie erhalten haben (refraktäre Erkrankung).
7. Jede Komorbidität oder ungelöste Toxizität, die eine wöchentliche Verabreichung von Paclitaxel ausschließen würde.
8. Die systemische Behandlung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren muss mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis von Alisertib abgebrochen werden, und die Anwendung dieser Wirkstoffe ist während der Studie nicht erlaubt.
9. Bekannte gastrointestinale (GI) Anomalien (einschließlich wiederkehrender Übelkeit oder Erbrechen) oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Aufnahme, Resorption oder Verträglichkeit von Alisertib beeinträchtigen oder verändern könnten.
10. Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Alisertib eine Behandlung mit klinisch signifikanten Enzyminduktoren benötigen, wie z Verwendung dieser Medikamente während der Studie.
11. Erfordernis der Verabreichung von Protonenpumpenhemmern (PPI), H2-Antagonisten (Prämedikation mit Paclitaxel erlaubt) oder Pankreasenzymen. Die Verwendung von PPI in kontinuierlicher oder intermittierender Anwendung ist während der Durchführung der Studie verboten, und die Teilnehmer müssen die Verwendung von PPI innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Dosis von Alisertib abbrechen.
12. Lebensbedrohliche oder schwere Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), Lungen-, Nieren- oder Lebererkrankung, die nicht mit Krebs in Zusammenhang steht, oder eine schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
13. Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Behandlung mit vollständig humanen oder chimären monoklonalen Antikörpern innerhalb von 42 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (21 Tage bei eindeutigem Nachweis einer Progression).
15. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
16. Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische intravenöse (IV) Antibiotikatherapie erfordert, oder eine andere schwere Infektion.
17. Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
18. Laufende oder aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. Ohne klinische Befunde oder Verdacht ist eine Untersuchung nicht erforderlich.
19. Myokardinfarkt in der Anamnese, instabile symptomatische ischämische Herzkrankheit, unkontrollierter Bluthochdruck trotz angemessener medizinischer Therapie, alle anhaltenden Herzrhythmusstörungen > Grad 2, thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder symptomatische zerebrovaskuläre Ereignisse) oder andere Herzerkrankungen (z. B. Perikarderguss oder restriktive Kardiomyopathie) innerhalb von 6 Monaten vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments. Chronisches stabiles Vorhofflimmern unter stabiler Antikoagulanzientherapie ist erlaubt. Teilnehmer mit einem Herzschrittmacher können nach Rücksprache mit dem Projektarzt in die Studie aufgenommen werden.
20. Weibliche Teilnehmer, die sich in der Stillzeit befinden oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.
21. Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben und kein Hinweis auf eine aktive Erkrankung vorliegt.