Alisertib (MLN8237) in combinazione con paclitaxel settimanale in pazienti dell'Asia orientale con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni (o età minima del consenso legale coerente con le normative locali) al momento dell'ottenimento del consenso informato scritto allo studio.
2. Partecipanti di etnia dell'Asia orientale (ad es. cinese, giapponese o coreano).

3. Deve avere una diagnosi di tumore maligno del tumore solido (parte di escalation) o carcinoma ovarico recidivato o refrattario (OC) o carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) (parte di espansione).

   • I partecipanti alla coorte di espansione devono avere una diagnosi patologicamente confermata (istologica o citologica) di OC (inclusi carcinoma ovarico epiteliale ricorrente, delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario) o SCLC, che è una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST ), versione 1.1.
   • I partecipanti alla coorte di espansione non devono aver ricevuto più di 2 precedenti regimi contenenti taxani.
4. Nessuna terapia antineoplastica (p. es., farmaci, biologici, anticorpi monoclonali, ecc.) o radioterapia nelle 3 settimane precedenti l'arruolamento (14 giorni per i regimi con recupero previsto entro 7-14 giorni). Il partecipante deve essersi ripreso (ovvero, tossicità di grado ≤ 1 o stato basale del partecipante, eccetto l'alopecia) da tutte le tossicità correlate al trattamento.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

6. Adeguata funzione del midollo osseo definita da:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/mm3 (senza necessità di supporto del fattore di crescita).
   • Conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm3 (senza necessità di trasfusione o supporto del fattore di crescita).
   • Livello di emoglobina ≥ 9 g/dL.

7. Funzionalità epatica adeguata come definita da:

   • Bilirubina < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN se dovute a metastasi epatiche)
   • Albumina sierica uguale o superiore al limite inferiore della norma

8. Adeguata funzionalità renale definita da:

   • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/minuto (può essere calcolato utilizzando il valore della creatinina sierica).
9. Non più di 2 precedenti regimi chemioterapici nel setting metastatico.

10. Partecipanti donne che:

    • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
    • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
    • Se sono in età fertile, accettano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
    • Aderire a tutte le linee guida per la prevenzione della gravidanza specifiche per il trattamento per il paclitaxel

    Partecipanti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato postvasectomia), che:

    • Accetta di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
    • Aderire a tutte le linee guida per la prevenzione della gravidanza specifiche per il trattamento per il paclitaxel.
11. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal partecipante in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
12. Accesso venoso idoneo per il prelievo di sangue richiesto dallo studio, compresa la farmacocinetica (PK).
13. Capacità di deglutire compresse.

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti con meningite carcinomatosa.
2. - Partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche e/o progressive o trattamento con edema cerebrale.
3. Ipersensibilità nota a Cremophor® EL, paclitaxel, alisertib o ai loro componenti.
4. Trattamento precedente con un agente mirato specifico o pan-Aurora di Aurora A, incluso alisertib in qualsiasi contesto.
5. Storia precedente di neurotossicità di grado ≥ 2 o qualsiasi tossicità che richieda l'interruzione della chemioterapia con taxani che non si è risolta a grado ≤ 1.
6. - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia settimanale a base di taxani con progressione precoce della malattia durante o entro 1 mese dal completamento della terapia (malattia refrattaria).
7. Qualsiasi condizione di comorbidità o tossicità irrisolta che precluderebbe la somministrazione di paclitaxel settimanale.
8. Il trattamento sistemico con inibitori del CYP3A moderati o forti deve essere interrotto almeno 14 giorni prima della prima dose di alisertib e l'uso di questi agenti non è consentito durante lo studio.
9. Anomalie gastrointestinali (GI) note (inclusi nausea o vomito ricorrenti) o procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con o modificare l'assunzione orale, l'assorbimento o la tolleranza di alisertib.
10. - Partecipanti che richiedono un trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, oxcarbazepina, primidone, rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni entro 14 giorni prima della prima dose di alisertib o che richiedono il uso di questi farmaci durante lo studio.
11. Requisito per la somministrazione di inibitore della pompa protonica (PPI), antagonista H2 (premedicazione consentita per paclitaxel) o enzimi pancreatici. L'uso di qualsiasi PPI in uso continuo o intermittente sarà proibito durante lo svolgimento dello studio e i partecipanti devono interrompere qualsiasi uso di PPI entro 4 giorni prima della prima dose di alisertib.
12. Malattia del sistema nervoso centrale (SNC) pericolosa per la vita o grave, polmonare, renale o epatica non correlata al cancro o qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a parere dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
13. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio.
14. Trattamento con anticorpi monoclonali completamente umani o chimerici entro 42 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (21 giorni in caso di chiara evidenza di progressione).
15. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
16. Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica per via endovenosa (IV) nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio o altra grave infezione.
17. Virus dell'immunodeficienza umana noto (HIV) positivo.
18. Infezione da epatite B o epatite C in corso o attiva. Il test non è richiesto in assenza di riscontri clinici o sospetti.
19. Anamnesi di infarto del miocardio, cardiopatia ischemica sintomatica instabile, ipertensione incontrollata nonostante terapia medica appropriata, qualsiasi aritmia cardiaca in corso di > Grado 2, eventi tromboembolici (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare o eventi cerebrovascolari sintomatici) o qualsiasi altra condizione cardiaca (ad esempio, versamento pericardico o cardiomiopatia restrittiva) entro 6 mesi prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio. È consentita la fibrillazione atriale cronica stabile in terapia anticoagulante stabile. I partecipanti con un pacemaker possono essere arruolati nello studio previa discussione con il medico del progetto.
20. Partecipanti di sesso femminile che si trovano nel periodo dell'allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
21. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio, o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e presenta qualsiasi evidenza di malattia residua. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo possono essere arruolati nello studio se sono stati sottoposti a resezione completa e non è presente alcuna evidenza di malattia attiva.