Filanesib (ARRY-520) en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone pour les patients atteints de myélome multiple (MM) en rechute/réfractaire (R/R)

Étude nationale, multicentrique, ouverte, à un seul bras, non comparative, qui évaluera la DMT et l'efficacité du filanesib (ARRY-520), inhibiteur de la protéine de broche kinésine (KSP), en association avec le pomalidomide + la dexaméthasone chez des patients atteints de MM en rechute ou réfractaire .

À cette fin, les patients atteints de MM en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement antérieures, y compris le bortézomib et le lénalidomide, qui sont réfractaires ou intolérants au lénalidomide et réfractaires à la dernière ligne de traitement seront traités avec des cycles de 28 jours de filanesib administrés par voie intraveineuse comme une perfusion de 1 heure (± 10 minutes) à doses croissantes les jours 1, 2, 15 & 16, + pomalidomide administré po à doses croissantes pendant 21 jours avec période de repos de 7 jours + dexaméthasone à dose fixe de 40 mg po jours 1, 8, 15 & 22. La prophylaxie au G-CSF est obligatoire chez tous les patients après Filanesib, à partir du Jour 3 et du Jour 17 (pour un total de 7 jours chacun). Le traitement sera poursuivi jusqu'à progression ou toxicité inacceptable.

Dans un premier temps, une phase I sera menée à l'aide d'un algorithme d'escalade de dose 3+3 modifié. Les trois premiers patients seront inscrits au premier niveau de dose (voir la figure 1 pour les niveaux d'escalade de dose). Si aucun DLT ne se produit parmi eux, la prochaine cohorte de trois patients continuera au niveau de dose supérieur suivant. Si une DLT survient parmi les trois premiers patients évaluables au cours du premier cycle, trois autres patients seront inscrits au même niveau de dose.

Si pas plus d'un DLT n'est observé parmi les six patients évaluables dans ce groupe de dose élargie au cours du cycle 1, l'inscription se poursuivra au niveau de dose supérieur suivant selon le même schéma.

Si plus d'un DLT survient parmi les trois ou six patients évaluables inclus dans la 1ère cohorte, une escalade de dose alternative sera initiée, avec une réduction de la dose de pomalidomide (voir Figure 1). Les patients seront ensuite traités en suivant à nouveau le même algorithme 3+3. Si plus d'un DLT sur trois ou six patients survient au premier niveau de dose de l'escalade alternative, l'étude sera arrêtée.

La MTD sera considérée comme le niveau de dose dans lequel ≤ 1 DLT sont observées parmi 6 patients évaluables. Par conséquent, au moins six patients doivent être traités à une dose donnée avant que cette dose ne soit considérée comme la MTD.

Une fois la MTD déterminée en phase I, des patients supplémentaires seront traités à cette dose dans la phase II de l'essai afin de définir l'activité et de mieux définir la toxicité de la combinaison à la MTD.

La participation des patients à l'étude comprendra plusieurs périodes :

La période de prétraitement comprend la visite de dépistage. Après avoir fourni le formulaire de consentement éclairé écrit pour participer à l'étude, les patients seront évalués pour leur éligibilité au cours d'une période de sélection pouvant aller jusqu'à 21 jours (jours -21 à -1).

Pendant la période de traitement, tous les patients recevront du filanesib en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone en cycles de 28 jours jusqu'à progression ou toxicité inacceptable.

Les patients recevant la combinaison seront évalués pour l'efficacité et la toxicité après la fin de chaque cycle.

Aucune augmentation intra-patient ne sera effectuée, c'est-à-dire que les patients inclus à un niveau de dose donné pendant la phase I resteront à ce niveau de dose pendant tout le traitement, sauf si une réduction de dose est nécessaire pour cause de toxicité.

Tous les patients qui arrêtent le traitement pour toute autre cause différente de la progression de la maladie seront évalués au cours de la période de suivi tous les deux mois pendant 1 an supplémentaire, pour l'état de la maladie, la survie et la sécurité (y compris les seconds cancers primitifs). Tous les patients qui ont progressé à la fin du traitement seront suivis uniquement pour la survie et la sécurité (y compris la deuxième tumeur maligne primaire), un contact téléphonique étant acceptable.

Les patients seront considérés comme étant à l'étude à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à la fin de la période de suivi. Les patients seront considérés comme sous traitement pendant toute la durée de leur traitement et dans les 30 premiers jours suivant l'arrêt du traitement. L'arrêt du traitement est défini comme le jour de la dernière administration de la dose du médicament à l'étude.

Les patients recevront la combinaison à l'étude pendant qu'elle est considérée comme étant dans leur meilleur intérêt. Plus précisément, le traitement se poursuivra jusqu'à ce qu'un ou plusieurs des événements suivants se produisent :

• Progression de la maladie.
• Toxicité inacceptable.
• Refus du patient.
• Maladie grave intercurrente.
• Déviation du protocole ayant un effet sur le rapport bénéfice/risque de l'essai clinique.
• Délai de traitement > 4 semaines (sauf en cas de bénéfice clinique manifeste, avec l'accord des promoteurs).
• Clôture de l'étude.