Filanezyb (ARRY-520) w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie (R/R) szpiczakiem mnogim (MM)

Krajowe, wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne, nieporównawcze badanie oceniające MTD i skuteczność inhibitora białka wrzeciona kinezyny (KSP), filanezybu (ARRY-520) w skojarzeniu z pomalidomidem + deksametazonem u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim .

W tym celu pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim po co najmniej dwóch wcześniejszych liniach leczenia, w tym bortezomibem i lenalidomidem, którzy są oporni lub nietolerują lenalidomidu i oporni na ostatnią linię leczenia, będą leczeni filanesibem podawanym dożylnie w 28-dniowych cyklach 1-godzinny (± 10-minutowy) wlew w rosnących dawkach w dniach 1, 2, 15 i 16 + pomalidomid podawany doustnie w rosnących dawkach przez 21 dni z 7-dniową przerwą + deksametazon w stałej dawce 40 mg doustnie dni 1, 8, 15 i 22. Profilaktyka G-CSF jest obowiązkowa u wszystkich pacjentów po podaniu filanezybu, począwszy od dnia 3 i dnia 17 (łącznie przez 7 dni każdy). Leczenie będzie kontynuowane do progresji lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Początkowo faza I zostanie przeprowadzona przy użyciu zmodyfikowanego algorytmu zwiększania dawki 3+3. Pierwsi trzej pacjenci zostaną włączeni do pierwszego poziomu dawki (patrz Rysunek 1, aby zobaczyć poziomy zwiększania dawki). Jeśli wśród nich nie pojawi się DLT, następna kohorta trzech pacjentów będzie kontynuować na kolejnym wyższym poziomie dawki. Jeśli DLT wystąpi u pierwszych trzech pacjentów podlegających ocenie podczas pierwszego cyklu, trzech kolejnych pacjentów zostanie włączonych do tego samego poziomu dawki.

Jeśli nie więcej niż jeden DLT zostanie zaobserwowany wśród sześciu ocenianych pacjentów w tej rozszerzonej grupie dawkowania podczas cyklu 1, rekrutacja będzie kontynuowana przy następnym wyższym poziomie dawki zgodnie z tym samym schematem.

Jeśli wśród trzech lub sześciu pacjentów kwalifikujących się do oceny w pierwszej kohorcie wystąpi więcej niż jeden DLT, rozpocznie się alternatywna eskalacja dawki, ze zmniejszeniem dawki pomalidomidu (patrz ryc. 1). Pacjenci będą następnie leczeni według tego samego algorytmu 3+3. Jeśli więcej niż jeden DLT na trzech lub sześciu pacjentów wystąpi przy pierwszym poziomie dawki alternatywnej eskalacji, badanie zostanie przerwane.

Za MTD uważa się poziom dawki, przy którym obserwuje się ≤1 DLT wśród 6 ocenianych pacjentów, dlatego co najmniej sześciu pacjentów musi być leczonych daną dawką, zanim ta dawka zostanie uznana za MTD.

Po określeniu MTD w fazie I, dodatkowi pacjenci będą leczeni tą dawką w części fazy II badania w celu określenia aktywności i dokładniejszego określenia toksyczności kombinacji w MTD.

Udział pacjentów w badaniu będzie obejmował kilka okresów:

Okres przygotowawczy obejmuje wizytę przesiewową. Po dostarczeniu pisemnego formularza świadomej zgody na udział w badaniu, pacjenci będą oceniani pod kątem kwalifikowalności podczas okresu przesiewowego trwającego do 21 dni (dni od -21 do -1).

W okresie leczenia wszyscy pacjenci będą otrzymywać Filanesib w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem w 28-dniowych cyklach, aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności.

Pacjenci otrzymujący kombinację będą oceniani pod kątem skuteczności i toksyczności po zakończeniu każdego cyklu.

Nie będzie przeprowadzana eskalacja wewnątrz pacjenta, to znaczy pacjenci objęci danym poziomem dawki podczas Fazy I pozostaną na tym poziomie dawki przez całe leczenie, chyba że konieczne jest zmniejszenie dawki z powodu toksyczności.

Wszyscy pacjenci, którzy przerywają leczenie z jakiejkolwiek innej przyczyny niż progresja choroby, będą oceniani w okresie obserwacji co dwa miesiące przez dodatkowy rok pod kątem stanu choroby, przeżycia i bezpieczeństwa (w tym drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego). Wszyscy pacjenci, u których nastąpiła progresja pod koniec leczenia, będą obserwowani wyłącznie pod kątem przeżycia i bezpieczeństwa (w tym w przypadku drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego), z możliwością kontaktu telefonicznego.

Pacjenci będą uważani za uczestniczących w badaniu od momentu podpisania Świadomej Zgody do końca okresu obserwacji. Pacjentów uważa się za będących w trakcie leczenia przez cały czas trwania leczenia i przez pierwsze 30 dni po zakończeniu leczenia. Przerwanie leczenia definiuje się jako dzień podania ostatniej dawki badanego leku.

Pacjenci otrzymają badaną kombinację, dopóki uzna się, że leży to w ich najlepszym interesie. Konkretnie, leczenie będzie kontynuowane do momentu wystąpienia jednego lub więcej z następujących zdarzeń:

• Postęp choroby.
• Niedopuszczalna toksyczność.
• Odmowa pacjenta.
• Współistniejąca poważna choroba.
• Odchylenie od protokołu mające wpływ na stosunek ryzyka do korzyści w badaniu klinicznym.
• Opóźnienie leczenia > 4 tygodnie (z wyjątkiem przypadku wyraźnej korzyści klinicznej, za zgodą sponsorów).
• Zamknięcie studiów.