Filanesib (ARRY-520) in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) Multiplem Myelom (MM).

Nationale, multizentrische, offene, einarmige, nicht vergleichende Studie, die die MTD und die Wirksamkeit des Kinesin-Spindelprotein (KSP)-Inhibitors Filanesib (ARRY-520) in Kombination mit Pomalidomid + Dexamethason bei rezidivierten oder refraktären MM-Patienten bewertet .

Zu diesem Zweck werden rezidivierte oder refraktäre MM-Patienten nach mindestens zwei vorangegangenen Therapielinien, einschließlich Bortezomib und Lenalidomid, die refraktär oder intolerant gegenüber Lenalidomid und refraktär gegenüber der letzten Therapielinie sind, mit 28-tägigen Zyklen von iv verabreichtem Filanesib behandelt eine 1-stündige (± 10-minütige) Infusion mit ansteigenden Dosen an den Tagen 1, 2, 15 und 16 + pomalidomid verabreicht in ansteigenden Dosen über 21 Tage mit 7 Tagen Ruhezeit + Dexamethason mit einer festen Dosis von 40 mg p.o. an Tagen 1, 8, 15 und 22. Eine G-CSF-Prophylaxe ist bei allen Patienten nach Filanesib obligatorisch, beginnend an Tag 3 und Tag 17 (für jeweils insgesamt 7 Tage). Die Behandlung wird bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Zunächst wird eine Phase I mit einem modifizierten 3+3-Dosis-Eskalationsalgorithmus durchgeführt. Die ersten drei Patienten werden in die erste Dosisstufe aufgenommen (siehe Abbildung 1 für Dosiseskalationsstufen). Wenn unter ihnen keine DLT auftritt, wird die nächste Kohorte von drei Patienten mit der nächsthöheren Dosisstufe fortfahren. Wenn eine DLT unter den ersten drei auswertbaren Patienten während des ersten Zyklus auftritt, werden drei weitere Patienten mit der gleichen Dosisstufe aufgenommen.

Wenn bei den sechs auswertbaren Patienten in dieser erweiterten Dosisgruppe während Zyklus 1 nicht mehr als eine DLT beobachtet wird, wird die Aufnahme mit der nächsthöheren Dosisstufe nach demselben Schema fortgesetzt.

Wenn bei den drei oder sechs auswertbaren Patienten der 1. Kohorte mehr als eine DLT auftritt, wird eine alternative Dosiseskalation mit einer Reduzierung der Pomalidomid-Dosis eingeleitet (siehe Abbildung 1). Die Patienten werden dann wieder nach dem gleichen 3+3-Algorithmus behandelt. Wenn mehr als eine DLT von drei oder sechs Patienten auf der ersten Dosisstufe der alternativen Eskalation auftritt, wird die Studie abgebrochen.

Als MTD wird die Dosis betrachtet, bei der bei 6 auswertbaren Patienten ≤ 1 DLT beobachtet wird. Daher müssen mindestens sechs Patienten mit einer gegebenen Dosis behandelt werden, bevor diese Dosis als MTD betrachtet wird.

Sobald die MTD in Phase I bestimmt ist, werden weitere Patienten mit dieser Dosis im Phase-II-Teil der Studie behandelt, um die Aktivität zu definieren und die Toxizität der Kombination bei der MTD weiter zu definieren.

Die Teilnahme der Patienten an der Studie wird mehrere Zeiträume umfassen:

Die Vorbehandlungsphase umfasst den Screening-Besuch. Nach Abgabe der schriftlichen Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie werden die Patienten während eines Screening-Zeitraums von bis zu 21 Tagen (Tage -21 bis -1) auf Eignung geprüft.

Während des Behandlungszeitraums erhalten alle Patienten Filanesib in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in 28-Tage-Zyklen bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität.

Patienten, die die Kombination erhalten, werden nach Abschluss jedes Zyklus auf Wirksamkeit und Toxizität untersucht.

Es wird keine Intra-Patienten-Eskalation durchgeführt, d. h. Patienten, die während der Phase I mit einer bestimmten Dosisstufe aufgenommen wurden, bleiben während der gesamten Behandlung auf dieser Dosisstufe, es sei denn, eine Dosisreduktion ist aufgrund von Toxizität erforderlich.

Alle Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als der Krankheitsprogression abbrechen, werden in der Nachbeobachtungszeit alle zwei Monate für ein weiteres Jahr hinsichtlich Krankheitsstatus, Überleben und Sicherheit (einschließlich sekundärer primärer Malignome) untersucht. Alle Patienten, die am Ende der Behandlung fortgeschritten sind, werden nur hinsichtlich Überleben und Sicherheit (einschließlich sekundärer primärer Malignität) nachbeobachtet, wobei ein telefonischer Kontakt akzeptabel ist.

Patienten gelten ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum Ende des Nachbeobachtungszeitraums als in der Studie. Die Patienten gelten für die Dauer ihrer Behandlung und in den ersten 30 Tagen nach Beendigung der Behandlung als unter Behandlung. Als Behandlungsabbruch gilt der Tag der letzten Gabe der Studienmedikamentendosis.

Die Patienten erhalten die Studienkombination, solange dies als in ihrem besten Interesse erachtet wird. Insbesondere wird die Behandlung fortgesetzt, bis eines oder mehrere der folgenden Ereignisse eintreten:

• Krankheitsprogression.
• Unzulässige Toxizität.
• Ablehnung durch den Patienten.
• Interkurrente schwere Erkrankung.
• Protokollabweichung mit Auswirkung auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis der klinischen Prüfung.
• Behandlungsverzögerung > 4 Wochen (außer im Falle eines eindeutigen klinischen Nutzens, mit Zustimmung der Sponsoren).
• Studienabschluss.