Filanesib (ARRY-520) i kombinasjon med pomalidomid og deksametason for pasienter med residiverende/refraktær (R/R) multippelt myelom (MM)

Nasjonal, multisenter, åpen, enkeltarmet, ikke-komparativ studie, som vil evaluere MTD og effekten av Kinesin Spindle Protein (KSP)-hemmeren Filanesib (ARRY-520) i kombinasjon med pomalidomid + deksametason hos residiverende eller refraktære MM-pasienter .

For dette formålet vil pasienter med tilbakefall eller refraktære MM etter minst to tidligere behandlingslinjer inkludert bortezomib og lenalidomid, som er refraktære eller intolerante overfor lenalidomid og refraktære til siste behandlingslinje, behandles med 28-dagers sykluser med Filanesib administrert iv som en 1-times (± 10-minutters) infusjon ved økende doser på dag 1, 2, 15 og 16, + pomalidomid administrert po i økende doser i løpet av 21 dager med 7 dagers hvileperiode + deksametason i en fast dose på 40 mg po dager 1, 8, 15 og 22. G-CSF-profylakse er obligatorisk hos alle pasienter etter Filanesib, med start fra dag 3 og dag 17 (i totalt 7 dager hver). Behandlingen vil fortsette til progresjon eller uakseptabel toksisitet.

I første omgang vil en fase I bli utført ved bruk av en modifisert 3+3 dose-eskalerende algoritme. De tre første pasientene vil bli registrert i det første dosenivået (se figur 1 for doseeskaleringsnivåer). Hvis ingen DLT forekommer blant dem, vil neste kohort på tre pasienter fortsette på neste høyere dosenivå. Hvis en DLT oppstår blant de tre første evaluerbare pasientene i løpet av den første syklusen, vil ytterligere tre pasienter bli registrert på samme dosenivå.

Hvis det ikke observeres mer enn én DLT blant de seks evaluerbare pasientene i denne utvidede dosegruppen i løpet av syklus 1, vil registreringen fortsette ved neste høyere dosenivå etter samme skjema.

Dersom det forekommer mer enn én DLT blant de tre eller seks evaluerbare pasientene inkludert i 1. kohort, vil en alternativ doseopptrapping startes, med reduksjon av dosen av pomalidomid (se figur 1). Pasientene vil deretter bli behandlet etter den samme 3+3-algoritmen. Hvis mer enn én DLT av tre eller seks pasienter oppstår ved det første dosenivået av den alternative eskaleringen, vil studien bli stoppet.

MTD vil bli betraktet som dosenivået der ≤1 DLT er observert blant 6 evaluerbare pasienter, derfor må minst seks pasienter behandles med en gitt dose før denne dosen anses som MTD.

Når MTD er bestemt i fase I, vil ytterligere pasienter bli behandlet med denne dosen i fase II-delen av studien for å definere aktiviteten og ytterligere definere toksisiteten til kombinasjonen ved MTD.

Pasientdeltagelse i studien vil omfatte flere perioder:

Forbehandlingsperioden inkluderer screeningbesøket. Etter å ha levert det skriftlige informerte samtykkeskjemaet for å delta i studien, vil pasienter bli evaluert for kvalifisering i løpet av en screeningsperiode på opptil 21 dager (dager -21 til -1).

I løpet av behandlingsperioden vil alle pasienter få Filanesib i kombinasjon med pomalidomid og deksametason i 28-dagers sykluser inntil progresjon eller uakseptabel toksisitet.

Pasienter som får kombinasjonen vil bli evaluert for effekt og toksisitet etter fullføring av hver syklus.

Ingen intra-pasientopptrapping vil bli utført, det vil si at pasienter inkludert på et gitt dosenivå under fase I vil forbli på dette dosenivået under all behandling med mindre en dosereduksjon er nødvendig for toksisitet.

Alle pasienter som avbryter behandlingen av andre årsaker enn sykdomsprogresjon, vil bli evaluert i oppfølgingsperioden annenhver måned i 1 ekstra år, for sykdomsstatus, overlevelse og sikkerhet (inkludert andre primære maligniteter). Alle pasienter som har utviklet seg ved slutten av behandlingen vil bare bli fulgt for overlevelse og sikkerhet (inkludert andre primære malignitet), og telefonkontakt er akseptabelt.

Pasienter vil bli ansett for å være på studie fra underskriften av det informerte samtykket til slutten av oppfølgingsperioden. Pasienter vil bli vurdert å være i behandling så lenge behandlingen varer og i løpet av de første 30 dagene etter avsluttet behandling. Behandlingsavbrudd er definert som dagen for siste administrasjon av studiemedikamentdose.

Pasienter vil motta studiekombinasjonen mens den anses å være i deres beste interesse. Nærmere bestemt vil behandlingen fortsette inntil en eller flere av følgende hendelser inntreffer:

• Sykdomsprogresjon.
• Uakseptabel toksisitet.
• Pasient avslag.
• Samtidig alvorlig sykdom.
• Protokollavvik med effekt på risiko/nytte-forholdet til den kliniske studien.
• Behandlingsforsinkelse > 4 uker (bortsett fra ved klare kliniske fordeler, med sponsorenes godkjenning).
• Studienedleggelse.