Филанесиб (ARRY-520) в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (Р/Р) множественной миеломой (ММ)

Национальное многоцентровое открытое несравнительное исследование с одной группой, в котором будут оцениваться MTD и эффективность ингибитора белка кинезинового веретена (KSP) Филанесиба (ARRY-520) в комбинации с помалидомидом + дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ .

С этой целью пациенты с рецидивирующей или рефрактерной ММ после как минимум двух предшествующих линий терапии, включая бортезомиб и леналидомид, у которых имеется резистентность или непереносимость к леналидомиду и рефрактерность к последней линии терапии, будут получать 28-дневные циклы Филанезиба, вводимого внутривенно в виде 1-часовая (± 10-минутная) инфузия в возрастающих дозах в дни 1, 2, 15 и 16 + помалидомид, вводимый перорально в возрастающих дозах в течение 21 дня с 7-дневным периодом отдыха + дексаметазон в фиксированной дозе 40 мг перорально в сутки 1, 8, 15 и 22. Профилактика Г-КСФ является обязательной для всех пациентов, получающих Филанесиб, начиная с 3-го и 17-го дня (всего 7 дней каждый). Лечение будет продолжаться до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

Первоначально Фаза I будет проводиться с использованием модифицированного алгоритма повышения дозы 3+3. Первые три пациента будут включены в первый уровень дозы (см. Рисунок 1 для уровней повышения дозы). Если среди них не возникает DLT, следующая группа из трех пациентов будет продолжать лечение на следующем более высоком уровне дозы. Если DLT возникает среди первых трех оцениваемых пациентов во время первого цикла, еще трое пациентов будут включены в исследование с тем же уровнем дозы.

Если среди шести поддающихся оценке пациентов в этой группе с расширенной дозой во время цикла 1 наблюдается не более одного DLT, набор будет продолжен на следующем более высоком уровне дозы по той же схеме.

Если среди трех или шести поддающихся оценке пациентов, включенных в 1-ю когорту, возникает более одного DLT, будет начата альтернативная эскалация дозы со снижением дозы помалидомида (см. Рисунок 1). Затем пациентов будут лечить по тому же алгоритму 3+3. Если более чем у одного DLT из трех или шести пациентов возникает на первом уровне дозы альтернативной эскалации, исследование будет остановлено.

MTD будет рассматриваться как уровень дозы, при котором ≤1 DLT наблюдается среди 6 поддающихся оценке пациентов, следовательно, по крайней мере шесть пациентов должны быть пролечены данной дозой, прежде чем эта доза будет считаться MTD.

Как только MTD будет определена в фазе I, дополнительные пациенты будут получать эту дозу в рамках фазы II исследования, чтобы определить активность и дополнительно определить токсичность комбинации в MTD.

Участие пациентов в исследовании будет состоять из нескольких периодов:

В предлечебный период входит визит для скрининга. После предоставления письменной формы информированного согласия на участие в исследовании пациенты будут оцениваться на соответствие требованиям в течение периода скрининга до 21 дня (дни от -21 до -1).

В период лечения все пациенты будут получать филанезиб в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном циклами по 28 дней до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

Пациенты, получающие комбинацию, будут оцениваться на предмет эффективности и токсичности после завершения каждого цикла.

Не будет выполняться эскалация внутри пациента, то есть пациенты, включенные в данный уровень дозы во время фазы I, будут оставаться на этом уровне дозы в течение всего лечения, если только не требуется снижение дозы из-за токсичности.

Все пациенты, прекратившие лечение по любой другой причине, отличной от прогрессирования заболевания, будут оцениваться в последующем периоде каждые два месяца в течение 1 дополнительного года на предмет статуса заболевания, выживаемости и безопасности (включая вторые первичные злокачественные новообразования). Все пациенты, у которых к концу лечения наблюдалось прогрессирование заболевания, будут находиться под наблюдением только для выживаемости и безопасности (включая вторичное первичное злокачественное новообразование), при этом допускается контакт по телефону.

Пациенты будут считаться включенными в исследование с момента подписания информированного согласия до окончания периода наблюдения. Пациенты будут считаться получающими лечение в течение всего периода лечения и в течение первых 30 дней после прекращения лечения. Прекращение лечения определяется как день введения последней дозы исследуемого препарата.

Пациенты будут получать исследуемую комбинацию, пока считается, что это отвечает их интересам. В частности, лечение будет продолжаться до тех пор, пока не произойдет одно или несколько из следующих событий:

• Прогрессирование болезни.
• Недопустимая токсичность.
• Отказ пациента.
• Интеркуррентное тяжелое заболевание.
• Отклонение от протокола, влияющее на соотношение риск/польза клинического исследования.
• Отсрочка лечения > 4 недель (за исключением случаев явной клинической пользы, с одобрения спонсоров).
• Закрытие исследования.