Filanesib (ARRY-520) i kombination med pomalidomid og dexamethason til patienter med recidiverende/refraktær (R/R) myelomatose (MM)

Nationalt, multicenter, åbent enkeltarmet, ikke-komparativt studie, der vil evaluere MTD og effektiviteten af ​​Kinesin Spindle Protein (KSP)-hæmmeren Filanesib (ARRY-520) i kombination med pomalidomid + dexamethason hos recidiverende eller refraktære MM-patienter .

Til dette formål vil recidiverende eller refraktære MM-patienter efter mindst to tidligere behandlingslinjer inklusive bortezomib og lenalidomid, som er refraktære eller intolerante over for lenalidomid og refraktære over for den sidste behandlingslinje, blive behandlet med 28-dages cyklusser med Filanesib administreret iv som en 1-times (± 10-minutters) infusion ved eskalerende doser på dag 1, 2, 15 og 16, + pomalidomid administreret po i eskalerende doser i 21 dage med 7 dages hvileperiode + dexamethason i en fast dosis på 40 mg po dage 1, 8, 15 & 22. G-CSF-profylakse er obligatorisk hos alle patienter efter Filanesib, startende fra dag 3 og dag 17 (i alt 7 dage hver). Behandlingen vil blive fortsat indtil progression eller uacceptabel toksicitet.

I første omgang vil en fase I blive gennemført ved hjælp af en modificeret 3+3 dosis-eskalerende algoritme. De første tre patienter vil blive indskrevet i det første dosisniveau (se figur 1 for dosiseskaleringsniveauer). Hvis der ikke forekommer DLT blandt dem, vil den næste kohorte på tre patienter fortsætte med det næste højere dosisniveau. Hvis en DLT forekommer blandt de første tre evaluerbare patienter i løbet af den første cyklus, vil yderligere tre patienter blive indskrevet på samme dosisniveau.

Hvis der ikke observeres mere end én DLT blandt de seks evaluerbare patienter i denne udvidede dosisgruppe i løbet af cyklus 1, vil optagelsen fortsætte på det næste højere dosisniveau efter samme skema.

Hvis der forekommer mere end én DLT blandt de tre eller seks evaluerbare patienter inkluderet i 1. kohorte, påbegyndes en alternativ dosisoptrapning med en reduktion af dosis af pomalidomid (se figur 1). Patienterne vil derefter blive behandlet efter den samme 3+3-algoritme. Hvis mere end én DLT ud af tre eller seks patienter forekommer ved det første dosisniveau af den alternative eskalering, vil undersøgelsen blive stoppet.

MTD vil blive betragtet som det dosisniveau, hvor ≤1 DLT observeres blandt 6 evaluerbare patienter, derfor skal mindst seks patienter behandles med en given dosis, før denne dosis betragtes som MTD.

Når MTD er bestemt i fase I, vil yderligere patienter blive behandlet med denne dosis i fase II-delen af ​​forsøget for at definere aktiviteten og yderligere definere toksiciteten af ​​kombinationen ved MTD.

Patientdeltagelse i undersøgelsen vil omfatte flere perioder:

Forbehandlingsperioden omfatter screeningsbesøget. Efter at have givet den skriftlige Informed Consent-formular for at deltage i undersøgelsen, vil patienter blive evalueret for egnethed i løbet af en screeningsperiode på op til 21 dage (dage -21 til -1).

I løbet af behandlingsperioden vil alle patienter modtage Filanesib i kombination med pomalidomid og dexamethason i 28-dages-cyklusser indtil progression eller uacceptabel toksicitet.

Patienter, der modtager kombinationen, vil blive evalueret for effektivitet og toksicitet efter afslutningen af ​​hver cyklus.

Der vil ikke blive udført intra-patient-eskalering, det vil sige, at patienter inkluderet på et givet dosisniveau under fase I vil forblive på dette dosisniveau under al behandling, medmindre en dosisreduktion er påkrævet for toksicitet.

Alle patienter, der ophører med behandlingen af ​​andre årsager end sygdomsprogression, vil blive evalueret i opfølgningsperioden hver anden måned i yderligere 1 år for sygdomsstatus, overlevelse og sikkerhed (inklusive anden primær malignitet). Alle patienter, der har udviklet sig ved behandlingens afslutning, vil kun blive fulgt for overlevelse og sikkerhed (inklusive anden primær malignitet), idet telefonkontakt er acceptabel.

Patienter vil blive anset for at være i undersøgelse fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til slutningen af ​​opfølgningsperioden. Patienter vil blive anset for at være i behandling under behandlingens varighed og i de første 30 dage efter behandlingsophør. Behandlingsafbrydelse er defineret som dagen for den sidste lægemiddeldosis i undersøgelsen.

Patienterne vil modtage undersøgelseskombinationen, mens den anses for at være i deres bedste interesse. Specifikt vil behandlingen fortsætte, indtil en eller flere af følgende hændelser indtræffer:

• Sygdomsprogression.
• Uacceptabel toksicitet.
• Patient afslag.
• Samtidig alvorlig sygdom.
• Protokolafvigelse med effekt på risiko/benefit-forholdet i det kliniske forsøg.
• Behandlingsforsinkelse > 4 uger (undtagen i tilfælde af klar klinisk fordel, med sponsorernes godkendelse).
• Studielukning.