Filanesib (ARRY-520) i kombination med pomalidomid och dexametason för patienter med återfall/refraktär (R/R) multipelt myelom (MM)

Nationell, multicenter, öppen enarmad, icke-jämförande studie, som kommer att utvärdera MTD och effektiviteten av Kinesin Spindle Protein (KSP)-hämmaren Filanesib (ARRY-520) i kombination med pomalidomid + dexametason hos patienter med återfall eller refraktär MM .

För detta ändamål kommer patienter med återfall eller refraktär MM efter minst två tidigare behandlingslinjer inklusive bortezomib och lenalidomid, som är refraktära eller intoleranta mot lenalidomid och refraktära mot den sista behandlingslinjen, att behandlas med 28-dagarscykler av Filanesib administrerat iv som en 1-timmes (± 10-minuters) infusion med ökande doser dag 1, 2, 15 och 16, + pomalidomid administrerad po i ökande doser under 21 dagar med 7 dagars viloperiod + dexametason i en fast dos på 40 mg po dagar 1, 8, 15 & 22. G-CSF-profylax är obligatorisk hos alla patienter efter Filanesib, med start från dag 3 och dag 17 (i totalt 7 dagar vardera). Behandlingen kommer att fortsätta tills progression eller oacceptabel toxicitet.

Inledningsvis kommer en fas I att genomföras med en modifierad 3+3 dos-eskalerande algoritm. De första tre patienterna kommer att inkluderas i den första dosnivån (se figur 1 för dosökningsnivåer). Om ingen DLT förekommer bland dem kommer nästa kohort på tre patienter att fortsätta på nästa högre dosnivå. Om en DLT inträffar bland de tre första utvärderbara patienterna under den första cykeln, kommer ytterligare tre patienter att registreras på samma dosnivå.

Om inte mer än en DLT observeras bland de sex utvärderbara patienterna i denna utökade dosgrupp under cykel 1, kommer inskrivningen att fortsätta på nästa högre dosnivå efter samma schema.

Om mer än en DLT förekommer bland de tre eller sex utvärderbara patienter som ingår i den första kohorten, kommer en alternativ dosökning att påbörjas, med en minskning av dosen av pomalidomid (se figur 1). Patienterna kommer sedan att behandlas efter samma 3+3-algoritm igen. Om mer än en DLT av tre eller sex patienter inträffar vid den första dosnivån av den alternativa upptrappningen, kommer studien att avbrytas.

MTD kommer att betraktas som den dosnivå där ≤1 DLT observeras bland 6 utvärderbara patienter, därför måste minst sex patienter behandlas med en given dos innan denna dos anses vara MTD.

När MTD har bestämts i fas I kommer ytterligare patienter att behandlas med denna dos i fas II-delen av prövningen för att definiera aktiviteten och ytterligare definiera toxiciteten av kombinationen vid MTD.

Patientdeltagande i studien kommer att omfatta flera perioder:

Förbehandlingsperioden inkluderar screeningbesöket. Efter att ha tillhandahållit det skriftliga formuläret för informerat samtycke för att delta i studien kommer patienter att utvärderas med avseende på behörighet under en screeningperiod på upp till 21 dagar (dagar -21 till -1).

Under behandlingsperioden kommer alla patienter att få Filanesib i kombination med pomalidomid och dexametason i 28-dagarscykler fram till progression eller oacceptabel toxicitet.

Patienter som får kombinationen kommer att utvärderas med avseende på effekt och toxicitet efter slutförandet av varje cykel.

Ingen intrapatientupptrappning kommer att utföras, det vill säga patienter som ingår vid en given dosnivå under Fas I kommer att förbli på denna dosnivå under all behandling om inte en dosreduktion krävs för toxicitet.

Alla patienter som avbryter behandlingen för någon annan orsak som skiljer sig från sjukdomsprogression kommer att utvärderas i uppföljningsperioden varannan månad i ytterligare 1 år, för sjukdomsstatus, överlevnad och säkerhet (inklusive andra primära maligniteter). Alla patienter som har utvecklats i slutet av behandlingen kommer endast att följas för överlevnad och säkerhet (inklusive andra primära malignitet), eftersom telefonkontakt är acceptabel.

Patienter kommer att anses vara på studie från undertecknandet av det informerade samtycket till slutet av uppföljningsperioden. Patienter kommer att anses vara i behandling under hela behandlingen och under de första 30 dagarna efter avslutad behandling. Behandlingsavbrott definieras som dagen för den sista studieläkemedelsdosen.

Patienterna kommer att få studiekombinationen medan den anses vara i deras bästa intresse. Specifikt kommer behandlingen att fortsätta tills en eller flera av följande händelser inträffar:

• Sjukdomsprogression.
• Oacceptabel toxicitet.
• Patientvägran.
• Interkurrent allvarlig sjukdom.
• Protokollavvikelse med effekt på risk/nytta-förhållandet för den kliniska prövningen.
• Behandlingsfördröjning > 4 veckor (förutom vid klar klinisk nytta, med sponsorernas godkännande).
• Studienedläggning.