Filanesib (ARRY-520) v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem pro pacienty s relapsem/refrakterním (R/R) mnohočetným myelomem (MM)

Národní, multicentrická, otevřená jednoramenná, nekomparativní studie, která bude hodnotit MTD a účinnost inhibitoru Kinesin Spindle Protein (KSP) Filanesibu (ARRY-520) v kombinaci s pomalidomidem + dexamethasonem u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MM .

Za tímto účelem budou pacienti s relabujícím nebo refrakterním MM po alespoň dvou předchozích liniích terapie včetně bortezomibu a lenalidomidu, kteří jsou refrakterní nebo netolerující lenalidomid a refrakterní na poslední linii terapie, léčeni 28denními cykly Filanesibu podávanými iv jako 1hodinová (± 10minutová) infuze při eskalujících dávkách ve dnech 1, 2, 15 a 16, + pomalidomid podávaný po ve zvyšujících se dávkách během 21 dnů se 7denní přestávkou + dexamethason ve fixní dávce 40 mg po dní 1, 8, 15 a 22. Profylaxe G-CSF je povinná u všech pacientů po filanesibu, počínaje dnem 3 a dnem 17 (vždy celkem 7 dnů). Léčba bude pokračovat až do progrese nebo nepřijatelné toxicity.

Zpočátku bude fáze I provedena pomocí modifikovaného algoritmu 3+3 eskalace dávky. První tři pacienti budou zařazeni do první úrovně dávky (viz obrázek 1 pro úrovně eskalace dávky). Pokud se mezi nimi nevyskytne žádná DLT, další kohorta tří pacientů bude pokračovat s další vyšší úrovní dávky. Pokud se DLT objeví u prvních tří hodnotitelných pacientů během prvního cyklu, budou zařazeni další tři pacienti se stejnou úrovní dávky.

Pokud mezi šesti hodnotitelnými pacienty v této rozšířené dávkové skupině během cyklu 1 není pozorována více než jedna DLT, bude zařazení pokračovat s další vyšší úrovní dávky podle stejného schématu.

Pokud se u tří nebo šesti hodnotitelných pacientů zařazených do 1. kohorty objeví více než jedna DLT, bude zahájena alternativní eskalace dávky se snížením dávky pomalidomidu (viz obrázek 1). Pacienti pak budou léčeni opět podle stejného algoritmu 3+3. Pokud se na první dávkové hladině alternativní eskalace objeví více než jeden DLT ze tří nebo šesti pacientů, studie bude zastavena.

MTD bude považována za úroveň dávky, při které je pozorována ≤1 DLT u 6 hodnotitelných pacientů, proto musí být danou dávkou léčeno alespoň šest pacientů, než se tato dávka považuje za MTD.

Jakmile je MTD stanovena ve Fázi I, další pacienti budou léčeni touto dávkou v části Fáze II studie, aby se definovala aktivita a dále definovala toxicita kombinace při MTD.

Účast pacientů ve studii bude zahrnovat několik období:

Období před léčbou zahrnuje screeningovou návštěvu. Po poskytnutí písemného formuláře informovaného souhlasu s účastí ve studii budou pacienti hodnoceni z hlediska způsobilosti během období screeningu v délce až 21 dnů (dny -21 až -1).

Během období léčby budou všichni pacienti dostávat filanesib v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem ve 28denních cyklech až do progrese nebo nepřijatelné toxicity.

Pacienti, kteří dostávají kombinaci, budou hodnoceni z hlediska účinnosti a toxicity po dokončení každého cyklu.

Nebude prováděna žádná intra-pacientská eskalace, to znamená, že pacienti zahrnutí na dané úrovni dávky během Fáze I zůstanou na této úrovni dávky během celé léčby, pokud není nutné snížení dávky kvůli toxicitě.

Všichni pacienti, kteří přeruší léčbu z jakékoli jiné příčiny odlišné od progrese onemocnění, budou hodnoceni v období sledování každé dva měsíce po dobu 1 dalšího roku, z hlediska stavu onemocnění, přežití a bezpečnosti (včetně druhých primárních malignit). Všichni pacienti, u kterých došlo na konci léčby k progresi, budou sledováni pouze z hlediska přežití a bezpečnosti (včetně druhé primární malignity), přičemž je povolen telefonický kontakt.

Pacienti budou považováni za pacienty ve studii od podpisu informovaného souhlasu do konce období sledování. Pacienti budou považováni za léčené po dobu trvání léčby a během prvních 30 dnů po ukončení léčby. Přerušení léčby je definováno jako den podání poslední dávky studovaného léku.

Pacienti budou dostávat studijní kombinaci, dokud to bude považováno za v jejich nejlepším zájmu. Konkrétně bude léčba pokračovat, dokud nenastane jedna nebo více z následujících příhod:

• Progrese onemocnění.
• Nepřijatelná toxicita.
• Odmítnutí pacienta.
• Interkurentní závažné onemocnění.
• Odchylka protokolu s vlivem na poměr rizika/přínosu klinické studie.
• Odložení léčby > 4 týdny (kromě případu jasného klinického přínosu, se souhlasem sponzorů).
• Uzavření studia.