Filanesib (ARRY-520) in combinatie met pomalidomide en dexamethason voor patiënten met gerecidiveerd/refractair (R/R) multipel myeloom (MM)

Nationale, multicenter, open-label eenarmige, niet-vergelijkende studie, die de MTD en de werkzaamheid van de Kinesin Spindle Protein (KSP)-remmer Filanesib (ARRY-520) in combinatie met pomalidomide + dexamethason bij recidiverende of refractaire MM-patiënten zal evalueren .

Voor dit doel zullen recidiverende of refractaire MM-patiënten na ten minste twee eerdere therapielijnen, waaronder bortezomib en lenalidomide, die refractair of intolerant zijn voor lenalidomide en refractair voor de laatste therapielijn, worden behandeld met 28-daagse cycli van Filanesib, iv toegediend als een infuus van 1 uur (± 10 minuten) met toenemende doses op dag 1, 2, 15 & 16, + pomalidomide oraal toegediend in toenemende doses gedurende 21 dagen met 7 dagen rust + dexamethason met een vaste dosis van 40 mg po dagen 1, 8, 15 & 22. G-CSF-profylaxe is verplicht bij alle patiënten na Filanesib, vanaf dag 3 en dag 17 (elk in totaal 7 dagen). De behandeling zal worden voortgezet tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit.

In eerste instantie zal een fase I worden uitgevoerd met behulp van een aangepast 3+3 dosis-escalerend algoritme. De eerste drie patiënten worden ingeschreven in het eerste dosisniveau (zie figuur 1 voor dosisescalatieniveaus). Als er bij hen geen DLT optreedt, gaat het volgende cohort van drie patiënten door met het eerstvolgende hogere dosisniveau. Als er tijdens de eerste cyclus een DLT optreedt bij de eerste drie evalueerbare patiënten, worden er nog drie patiënten ingeschreven met hetzelfde dosisniveau.

Als er tijdens cyclus 1 niet meer dan één DLT wordt waargenomen bij de zes evalueerbare patiënten in deze uitgebreide dosisgroep, wordt de inschrijving voortgezet op het eerstvolgende hogere dosisniveau volgens hetzelfde schema.

Als er meer dan één DLT optreedt bij de drie of zes evalueerbare patiënten in het 1e cohort, zal een alternatieve dosisverhoging worden gestart, met een verlaging van de dosis pomalidomide (zie afbeelding 1). Patiënten worden vervolgens behandeld volgens hetzelfde 3+3-algoritme. Als meer dan één DLT op de drie of zes patiënten optreedt op het eerste dosisniveau van de alternatieve escalatie, wordt het onderzoek stopgezet.

MTD wordt beschouwd als het dosisniveau waarbij ≤1 DLT wordt waargenomen bij 6 evalueerbare patiënten. Daarom moeten ten minste zes patiënten met een bepaalde dosis worden behandeld voordat deze dosis als MTD wordt beschouwd.

Zodra de MTD is bepaald in Fase I, zullen aanvullende patiënten met deze dosis worden behandeld in het Fase II-gedeelte van de studie om de activiteit te definiëren en de toxiciteit van de combinatie bij de MTD verder te definiëren.

De deelname van patiënten aan het onderzoek omvat verschillende perioden:

De voorbehandelingsperiode is inclusief het screeningsbezoek. Na het verstrekken van het schriftelijke toestemmingsformulier voor deelname aan het onderzoek, zullen patiënten worden beoordeeld op geschiktheid gedurende een screeningperiode van maximaal 21 dagen (dagen -21 tot -1).

Tijdens de behandelingsperiode krijgen alle patiënten Filanesib in combinatie met pomalidomide en dexamethason in cycli van 28 dagen tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Patiënten die de combinatie krijgen, zullen na voltooiing van elke cyclus worden beoordeeld op werkzaamheid en toxiciteit.

Er zal geen escalatie binnen de patiënt worden uitgevoerd, dat wil zeggen dat patiënten die tijdens fase I met een bepaald dosisniveau worden opgenomen, gedurende de hele behandeling op dit dosisniveau blijven, tenzij een dosisverlaging vereist is vanwege toxiciteit.

Alle patiënten die de behandeling stopzetten vanwege een andere oorzaak dan ziekteprogressie, zullen in de follow-upperiode om de twee maanden gedurende 1 extra jaar worden geëvalueerd op ziektestatus, overleving en veiligheid (inclusief tweede primaire maligniteiten). Alle patiënten die aan het einde van de behandeling progressie hebben gemaakt, zullen alleen worden gevolgd voor overleving en veiligheid (inclusief tweede primaire maligniteit), waarbij telefonisch contact acceptabel is.

Patiënten worden geacht in studie te zijn vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot het einde van de follow-upperiode. Patiënten worden geacht in behandeling te zijn voor de duur van hun behandeling en in de eerste 30 dagen na stopzetting van de behandeling. Stopzetting van de behandeling wordt gedefinieerd als de dag van de laatste toediening van de dosis studiegeneesmiddel.

Patiënten zullen de onderzoekscombinatie ontvangen terwijl dit in hun belang wordt geacht. Concreet zal de behandeling worden voortgezet totdat een of meer van de volgende gebeurtenissen optreden:

• Ziekteprogressie.
• Onaanvaardbare toxiciteit.
• Weigering van de patiënt.
• Bijkomende ernstige ziekte.
• Protocolafwijking met een effect op de risico/batenverhouding van de klinische proef.
• Behandelingsvertraging > 4 weken (behalve in geval van duidelijk klinisch voordeel, met toestemming van de opdrachtgever).
• Studie sluiting.