Filanesib (ARRY-520) en combinación con pomalidomida y dexametasona para pacientes con mieloma múltiple (MM) recidivante/refractario (R/R)

Estudio nacional, multicéntrico, abierto, de un solo brazo, no comparativo, que evaluará la MTD y la eficacia del inhibidor de la proteína del huso de la kinesina (KSP) Filanesib (ARRY-520) en combinación con pomalidomida + dexametasona en pacientes con MM recidivante o refractario .

Para este propósito, los pacientes con MM recidivante o refractario después de al menos dos líneas previas de terapia que incluyen bortezomib y lenalidomida, que sean refractarios o intolerantes a lenalidomida y refractarios a la última línea de terapia serán tratados con ciclos de 28 días de Filanesib administrado iv como una infusión de 1 hora (± 10 minutos) en dosis crecientes los días 1, 2, 15 y 16, + pomalidomida administrada por vía oral en dosis crecientes durante 21 días con un período de descanso de 7 días + dexametasona en una dosis fija de 40 mg por vía oral días 1, 8, 15 y 22. La profilaxis con G-CSF es obligatoria en todos los pacientes después de filanesib, a partir del día 3 y el día 17 (para un total de 7 días cada uno). El tratamiento se continuará hasta la progresión o toxicidad inaceptable.

Inicialmente, se llevará a cabo una Fase I utilizando un algoritmo modificado de aumento de dosis 3+3. Los tres primeros pacientes se inscribirán en el primer nivel de dosis (consulte la Figura 1 para conocer los niveles de escalamiento de dosis). Si no se produce DLT entre ellos, la próxima cohorte de tres pacientes continuará con el siguiente nivel de dosis más alto. Si ocurre una DLT entre los tres primeros pacientes evaluables durante el primer ciclo, se inscribirán tres pacientes más con el mismo nivel de dosis.

Si no se observa más de una DLT entre los seis pacientes evaluables en este grupo de dosis expandida durante el ciclo 1, la inscripción continuará con el siguiente nivel de dosis más alto siguiendo el mismo esquema.

Si se produce más de una TLD entre los tres o seis pacientes evaluables incluidos en la 1ª cohorte, se iniciará un escalado de dosis alternativo, con una reducción de la dosis de pomalidomida (ver Figura 1). Los pacientes serán entonces tratados siguiendo de nuevo el mismo algoritmo 3+3. Si se produce más de una DLT de cada tres o seis pacientes en el primer nivel de dosis del aumento alternativo, se detendrá el estudio.

Se considerará MTD como el nivel de dosis en el que se observan ≤1 DLT entre 6 pacientes evaluables, por lo tanto, al menos seis pacientes deben ser tratados con una dosis determinada antes de que esta dosis se considere la MTD.

Una vez que se determina la MTD en la Fase I, se tratará a pacientes adicionales con esta dosis en la parte de la Fase II del ensayo para definir la actividad y definir aún más la toxicidad de la combinación en la MTD.

La participación de los pacientes en el estudio comprenderá varios periodos:

El período de pretratamiento incluye la visita de selección. Después de proporcionar el formulario de consentimiento informado por escrito para participar en el estudio, se evaluará la elegibilidad de los pacientes durante un período de selección de hasta 21 días (días -21 a -1).

Durante el período de tratamiento, todos los pacientes recibirán filanesib en combinación con pomalidomida y dexametasona en ciclos de 28 días hasta progresión o toxicidad inaceptable.

Los pacientes que reciban la combinación serán evaluados en cuanto a eficacia y toxicidad después de completar cada ciclo.

No se realizará un escalado intra-paciente, es decir, los pacientes incluidos en un nivel de dosis dado durante la Fase I permanecerán en este nivel de dosis durante todo el tratamiento a menos que se requiera una reducción de la dosis por toxicidad.

Todos los pacientes que interrumpan el tratamiento por cualquier otra causa diferente a la progresión de la enfermedad serán evaluados en el período de seguimiento cada dos meses durante 1 año adicional, para determinar el estado de la enfermedad, la supervivencia y la seguridad (incluidas las segundas neoplasias malignas primarias). Todos los pacientes que hayan progresado al final del tratamiento serán seguidos solo por supervivencia y seguridad (incluida la segunda neoplasia maligna primaria), siendo aceptable el contacto telefónico.

Se considerará que los pacientes están en el estudio desde la firma del consentimiento informado hasta el final del período de seguimiento. Se considerará que los pacientes están en tratamiento durante la duración de su tratamiento y en los primeros 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento. La interrupción del tratamiento se define como el día de la última administración de la dosis del fármaco del estudio.

Los pacientes recibirán la combinación del estudio mientras se considere que es lo mejor para ellos. Específicamente, el tratamiento continuará hasta que ocurra uno o más de los siguientes eventos:

• Enfermedad progresiva.
• Toxicidad inaceptable.
• Negativa del paciente.
• Enfermedad grave intercurrente.
• Desviación del protocolo con efecto en la relación riesgo/beneficio del ensayo clínico.
• Retraso del tratamiento > 4 semanas (excepto en caso de claro beneficio clínico, con aprobación de los patrocinadores).
• Cierre de estudio.