Filanesib (ARRY-520) in combinazione con pomalidomide e desametasone per pazienti con mieloma multiplo (MM) recidivato/refrattario (R/R)

Studio nazionale, multicentrico, in aperto, a braccio singolo, non comparativo, che valuterà la MTD e l'efficacia dell'inibitore della Kinesin Spindle Protein (KSP) Filanesib (ARRY-520) in combinazione con pomalidomide + desametasone in pazienti affetti da MM recidivante o refrattario .

A tal fine, i pazienti affetti da MM recidivante o refrattario dopo almeno due precedenti linee di terapia tra cui bortezomib e lenalidomide, che sono refrattari o intolleranti a lenalidomide e refrattari all'ultima linea di terapia saranno trattati con cicli di 28 giorni di Filanesib somministrato iv come un'infusione di 1 ora (± 10 minuti) a dosi crescenti nei giorni 1, 2, 15 e 16, + pomalidomide somministrato PO a dosi crescenti durante 21 giorni con 7 giorni di pausa + desametasone a una dose fissa di 40 mg PO giorni 1, 8, 15 e 22. La profilassi con G-CSF è obbligatoria in tutti i pazienti dopo Filanesib, a partire dal Giorno 3 e dal Giorno 17 (per un totale di 7 giorni ciascuno). Il trattamento sarà continuato fino a progressione o tossicità inaccettabile.

Inizialmente, verrà condotta una Fase I utilizzando un algoritmo modificato di aumento della dose 3+3. I primi tre pazienti saranno arruolati nel primo livello di dose (vedere la Figura 1 per i livelli di incremento della dose). Se non si verifica alcuna DLT tra di loro, la successiva coorte di tre pazienti continuerà al successivo livello di dose più alto. Se si verifica una DLT tra i primi tre pazienti valutabili durante il primo ciclo, verranno arruolati altri tre pazienti allo stesso livello di dose.

Se non si osserva più di una DLT tra i sei pazienti valutabili in questo gruppo di dose ampliato durante il ciclo 1, l'arruolamento continuerà al successivo livello di dose più alto seguendo lo stesso schema.

Se si verifica più di una DLT tra i tre o sei pazienti valutabili inclusi nella prima coorte, verrà avviato un aumento alternativo della dose, con una riduzione della dose di pomalidomide (vedere Figura 1). I pazienti verranno quindi trattati seguendo nuovamente lo stesso algoritmo 3+3. Se si verifica più di una DLT su tre o sei pazienti al primo livello di dose dell'escalation alternativa, lo studio verrà interrotto.

MTD sarà considerato come il livello di dose in cui si osserva ≤1 DLT tra 6 pazienti valutabili, pertanto, almeno sei pazienti devono essere trattati a una data dose prima che questa dose sia considerata MTD.

Una volta determinato l'MTD nella Fase I, ulteriori pazienti saranno trattati a questa dose nella fase II dello studio al fine di definire l'attività e definire ulteriormente la tossicità della combinazione all'MTD.

La partecipazione dei pazienti allo studio comprenderà diversi periodi:

Il periodo di pre-trattamento include la visita di screening. Dopo aver fornito il modulo di consenso informato scritto per partecipare allo studio, i pazienti saranno valutati per l'idoneità durante un periodo di screening fino a 21 giorni (giorni da -21 a -1).

Durante il periodo di trattamento, tutti i pazienti riceveranno Filanesib in combinazione con pomalidomide e desametasone in cicli di 28 giorni fino a progressione o tossicità inaccettabile.

I pazienti che ricevono la combinazione saranno valutati per l'efficacia e la tossicità dopo il completamento di ogni ciclo.

Non verrà eseguita alcuna escalation intra-paziente, ovvero i pazienti inclusi a un dato livello di dose durante la Fase I rimarranno a questo livello di dose durante tutto il trattamento a meno che non sia necessaria una riduzione della dose per la tossicità.

Tutti i pazienti che interrompono il trattamento per qualsiasi altra causa diversa dalla progressione della malattia saranno valutati nel periodo di follow-up ogni due mesi per 1 anno aggiuntivo, per lo stato della malattia, la sopravvivenza e la sicurezza (comprese le seconde neoplasie primarie). Tutti i pazienti che sono progrediti alla fine del trattamento saranno seguiti solo per la sopravvivenza e la sicurezza (inclusa la seconda neoplasia primaria), essendo accettabile il contatto telefonico.

I pazienti saranno considerati in studio dalla firma del Consenso informato fino alla fine del periodo di follow-up. I pazienti saranno considerati in trattamento per la durata del trattamento e nei primi 30 giorni successivi all'interruzione del trattamento. L'interruzione del trattamento è definita come il giorno dell'ultima somministrazione della dose del farmaco in studio.

I pazienti riceveranno la combinazione di studio mentre è considerata nel loro migliore interesse. In particolare, il trattamento continuerà fino al verificarsi di uno o più dei seguenti eventi:

• Progressione della malattia.
• Tossicità inaccettabile.
• Rifiuto paziente.
• Malattia grave intercorrente.
• Deviazione dal protocollo con effetto sul rapporto rischio/beneficio della sperimentazione clinica.
• Ritardo del trattamento > 4 settimane (salvo in caso di evidente beneficio clinico, con l'approvazione degli sponsor).
• Chiusura dello studio.