Activité du régorafénib en association avec la chimiothérapie chez les patients atteints d'un cancer avancé des voies biliaires (BREGO)

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome des voies biliaires
• Maladie métastatique sans option chirurgicale curative ou récidive métastatique après résection.
• Uniquement pour la phase II : au moins une lésion mesurable dans une zone non irradiée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides
• Pas d'obstruction biliaire.
• Âge compris entre 18 et 75 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.
• Aucune chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée. Une chimiothérapie adjuvante antérieure comprenant de la gemcitabine et/ou à base de platine est autorisée si elle a été effectuée au moins 6 mois auparavant et si elle rechute après la fin de la dernière dose.
• Bilirubine totale ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la plage normale. Les patients présentant un ictère ou des signes d'obstruction des voies biliaires, chez qui l'arbre biliaire peut être décomprimé par endoprothèse endoscopique ou percutanée (au moins 15 jours avant l'inclusion) avec réduction ultérieure de la bilirubine totale ≤ 3 LSN, seront éligibles pour l'étude.
• Aminotransférases (AST, ALT) ≤ 2,5 LSN (≤ 5 LSN en cas d'atteinte hépatique diffuse), INR < 1,5 (après injection de vitamine K1 chez les patients ayant des antécédents actuels ou récents d'ictère ou d'obstruction des voies biliaires), clairance de la créatinine sérique calculée > 50 ml/min/1,73 m² selon la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), neutrophiles ≥ 1,5.109/L, plaquettes ≥ 100.109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL (la transfusion de globules rouges est autorisée si nécessaire).
• Consentement éclairé signé obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale.

Critère d'exclusion:

• Métastases connues du système nerveux central.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Contre-indication ou antécédent de réaction allergique à l'un des composants du traitement.
• Radiothérapie antérieure (radiothérapie externe ou curiethérapie) dans les 30 jours précédant le traitement de l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 30 jours précédant le traitement de l'étude.
• Participation à un autre essai clinique dans les 30 jours précédant le traitement de l'étude.
• Immunothérapie systémique concomitante, chimiothérapie, hormonothérapie antitumorale, thérapie ciblée ou toute thérapie expérimentale.
• Infection active non contrôlée, neuropathie périphérique de grade ≥ 2, occlusion intestinale aiguë ou subaiguë, antécédents de maladie intestinale inflammatoire, pneumonie interstitielle, insuffisance respiratoire, insuffisance rénale, dysphagie ou toute condition de malabsorption.
• Maladie coronarienne symptomatique ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe II), accident vasculaire cérébral antérieur.
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique (TA) > 150 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale).
• Protéinurie du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) ≥ grade 2 (c.-à-d. protéines urinaires ≥ 1,0 g/24 h).
• Patients ayant un besoin actuel ou prévu d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
• Grossesse (ou dosage β-HCG positif à l'inclusion), allaitement, ou absence de contraception efficace chez les patients masculins ou féminins en âge de procréer.
• Autres tumeurs malignes actuellement actives ou au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus et du carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde correctement traités.
• Incapacité juridique ou état physique, psychologique ou mental interférant avec la capacité du patient à signer le consentement éclairé ou à mettre fin à l'étude