Une étude de phase Ib sur l'infection palustre induite par le paludisme avec la combinaison d'OZ439 et de DSM265 (OZ/DSMCombo)

Critère d'intégration:

Démographie

• Participants adultes (hommes et femmes non enceintes et non allaitantes) âgés de 18 à 55 ans inclus qui ne vivent pas seuls (du jour 0 jusqu'à au moins la fin du traitement antipaludique) et qui sont joignables et disponibles pour le durée de l'essai (maximum 4 mois).
• Les participantes en âge de procréer doivent avoir mis en place une contraception adéquate (voir rubrique 6.7) pendant toute la durée de l'étude et sa durée prolongée, et avoir des résultats négatifs à un test de grossesse sérique ou urinaire effectué avant l'administration du produit à l'étude. Hommes prêts à utiliser une contraception adéquate pendant la durée de l'étude et la durée prolongée (voir rubrique 6.7)
• Poids corporel, minimum 50,0 kg, indice de masse corporelle compris entre 18,0 et 32,0 kg/m2, inclus.

État de santé

• Certifié en bonne santé par une évaluation clinique complète (antécédents médicaux détaillés et examen physique complet).

• Signes vitaux normaux après 5 minutes de repos en décubitus dorsal :

  • 95 mmHg < pression artérielle systolique (PAS) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < pression artérielle diastolique (PAD) <90 mmHg,
  • 40 bpm < fréquence cardiaque (FC) < 100 bpm.
  • Température corporelle orale entre 35,0 et 37,5◦C
• Électrocardiogramme (ECG) standard normal à 12 dérivations après 5 minutes de repos en décubitus dorsal, QTcF = 450 ms avec absence de bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré ou morphologie anormale de l'onde T.
• Paramètres de laboratoire dans la plage normale, à moins que l'investigateur ne considère qu'une anomalie n'est pas cliniquement pertinente pour les participants en bonne santé inscrits à cette investigation clinique. Plus spécifiquement pour la créatinine sérique, les enzymes transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase) et la bilirubine totale (sauf si le participant a documenté le syndrome de Gilbert) ne doivent pas dépasser la normale supérieure du laboratoire et l'hémoglobine doit être égale ou supérieure à la limite inférieure de la normale gamme, Réglementation
• Avoir donné son consentement éclairé écrit avant d'entreprendre toute procédure liée à l'étude.

Critère d'exclusion:

Antécédents médicaux et état clinique

• Tout antécédent de paludisme ou participation à une précédente étude de provocation du paludisme
• Ne pas avoir voyagé ou vécu (> 2 semaines) dans un pays où le paludisme est endémique au cours des 12 derniers mois ou avoir prévu de voyager dans un pays où le paludisme est endémique au cours de l'étude.
• A des preuves d'un risque accru de maladie cardiovasculaire (défini comme> 10%, risque sur 5 ans) tel que déterminé par la méthode de Gaziano et al. (1). Les facteurs de risque comprennent le sexe, l'âge, la tension artérielle systolique (mm/Hg), le tabagisme, l'indice de masse corporelle (IMC, kg/m2) et le statut diabétique déclaré.
• Antécédents de splénectomie.
• Présence ou antécédents d'hypersensibilité médicamenteuse ou de maladie allergique diagnostiquée et traitée par un médecin ou antécédents de réaction allergique grave, d'anaphylaxie ou de convulsions à la suite d'une vaccination ou d'une perfusion. Intolérants au lactose.
• Présence de maladies chroniques graves actuelles ou suspectées telles qu'une maladie cardiaque ou auto-immune (VIH ou autres immunodéficiences), diabète insulino-dépendant de type 1 et de type 2 et DNID (à l'exclusion de l'intolérance au glucose si le critère d'exclusion 3 est rempli), maladie neurologique évolutive, malnutrition sévère , maladie hépatique aiguë ou évolutive, maladie rénale aiguë ou évolutive, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, asthme non contrôlé, épilepsie ou trouble obsessionnel-compulsif, carcinome cutané à l'exclusion des cancers cutanés non propagés tels que le carcinome basocellulaire et épidermoïde.

• Toute condition chirurgicale ou médicale qui pourrait altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, ou qui pourrait mettre en danger le sujet en cas de participation à l'étude. L'investigateur doit prendre cette décision en tenant compte des antécédents médicaux du sujet et/ou des preuves cliniques ou de laboratoire de l'un des éléments suivants :

  • Maladie intestinale inflammatoire, ulcères, saignements gastro-intestinaux ou rectaux au cours des 6 derniers mois ;
  • Chirurgie majeure du tractus gastro-intestinal telle que la gastrectomie, la gastro-entérostomie ou la résection intestinale ;
  • Lésion pancréatique ou pancréatite au cours des 6 derniers mois ;
• Participants ayant des antécédents de schizophrénie, de maladie bipolaire ou d'un autre diagnostic psychiatrique chronique grave (invalidant). y compris la dépression ou recevant des médicaments psychiatriques ou qui a été hospitalisé au cours des 5 dernières années avant l'inscription pour une maladie psychiatrique, des antécédents de tentative de suicide ou d'isolement pour danger pour lui-même ou pour autrui.
• Maux de tête et/ou migraine fréquents, nausées et/ou vomissements récurrents (plus de deux fois par mois).
• Présence d'une maladie infectieuse aiguë ou de fièvre (p. ex. température sublinguale = 38,5 °C) dans les cinq QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Page 9 sur 71 jours avant l'inoculation des parasites du paludisme.
• Preuve d'une maladie aiguë dans les quatre semaines précédant l'essai avant le dépistage que l'investigateur juge susceptible de compromettre la sécurité du sujet.
• Maladie intercurrente importante de tout type, en particulier maladie hépatique, rénale, cardiaque, pulmonaire, neurologique, rhumatologique ou auto-immune par anamnèse, examen physique et/ou études de laboratoire, y compris analyse d'urine.
• Le participant a une maladie cliniquement significative ou toute condition ou maladie qui pourrait affecter l'absorption, la distribution ou l'excrétion du médicament, par ex. gastrectomie, diarrhée.
• Participation à toute étude de produit expérimental dans les 12 semaines précédant l'étude.
• Participation à toute étude de recherche impliquant un prélèvement sanguin souhaité (plus de 450 ml / unité de sang) ou un don de sang à la banque de sang de la Croix-Rouge australienne (ou autre) au cours des 8 semaines précédant la dose de médicament de référence dans l'étude.
• Participant refusant de différer les dons de sang à l'ARCBS pendant 6 mois.
• Don de sang, tout volume, dans le mois précédant l'inclusion.
• Besoin médical d'immunoglobulines intraveineuses ou de transfusions sanguines.
• Participant qui a déjà reçu une transfusion sanguine.
• Hypotension posturale symptomatique au dépistage, quelle que soit la diminution de la pression artérielle, ou hypotension posturale asymptomatique définie comme une diminution de la pression artérielle systolique = 20 mmHg en 2-3 minutes lors du passage de la position couchée à la position debout.
• Antécédents ou présence d'abus d'alcool (consommation d'alcool supérieure à 40 g par jour, (3 verres standard par jour) ou accoutumance à la drogue, ou tout usage antérieur par voie intraveineuse d'une substance illicite.
• Fumer plus de 5 cigarettes ou équivalent par jour et incapable d'arrêter de fumer pendant l'étude.
• Ingestion de graines de pavot dans les 24 heures précédant le test sanguin de dépistage (les participants seront avisés par téléphone de ne pas consommer de graines de pavot pendant cette période).
• Consommation excessive de boissons contenant des bases de xanthine, y compris red bull, chocolat, etc. (par exemple, plus de 400 mg de caféine par jour (plus de 4 tasses ou verres par jour).

Substance interférente

• Tout médicament (y compris le millepertuis) dans les 14 jours d'inoculum antipaludique (jour 0) ou dans les 5 fois la demi-vie d'élimination (selon la plus longue) du médicament.
• Toute vaccination au cours des 28 derniers jours.
• Tous les corticostéroïdes, anti-inflammatoires, immunomodulateurs ou anticoagulants. Tout participant recevant actuellement ou ayant déjà reçu un traitement immunosuppresseur, y compris des stéroïdes systémiques, y compris l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) ou des stéroïdes inhalés à des doses associées à la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, comme 1 mg/kg/jour de prednisone ou son équivalent ou utilisation chronique de corticoïdes inhalés puissants (budésonide 800 µg par jour ou fluticasone 750 µg).
• Toute thérapie systémique récente ou en cours avec un antibiotique ou un médicament ayant une activité antipaludique potentielle (chloroquine, pipéraquine, benzodiazépine, flunarizine, fluoxétine, tétracycline, azithromycine, clindamycine, hydroxychloroquine, etc.).

Conditions générales

• Tout participant qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'être non conforme au cours de l'étude, QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Page 10 de 71 ou incapable de coopérer en raison d'un problème de langage ou d'un développement mental médiocre.
• Tout participant à la période d'exclusion d'une étude précédente conformément à la réglementation applicable.
• Tout participant qui vit seul (du jour 0 jusqu'à au moins la fin du traitement antipaludique).
• Tout participant qui ne peut pas être contacté en cas d'urgence pendant la durée de l'essai et jusqu'à 2 semaines après la visite de fin d'étude.
• Tout participant qui est l'investigateur ou tout sous-investigateur, assistant de recherche, pharmacien, coordinateur de l'étude ou autre membre de son personnel, directement impliqué dans la conduite de l'étude.
• Tout participant sans bon accès veineux périphérique. Statut biologique
• Résultat positif à l'un des tests suivants : antigène de surface de l'hépatite B (Ag HBs), anticorps anti-nucléocapside de l'hépatite B (Ac anti-HBc), anticorps anti-virus de l'hépatite C (anti-VHC), anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine 1 et 2 (Ac anti-VIH1 et anti-VIH2),
• Le participant est déficient en G6PD
• Toute drogue répertoriée dans le tableau 2 dans le dépistage des drogues dans l'urine, à moins qu'il n'y ait une explication acceptable pour l'investigateur médical (par exemple, le participant a déclaré à l'avance qu'il a consommé une ordonnance ou un produit en vente libre contenant la drogue détectée) et/ou le participant a un dépistage de drogue dans l'urine négatif lors d'un nouveau test par le laboratoire de pathologie.
• Test d'urine ou d'haleine positif à l'alcool. Spécifique à l'étude

• Risque cardiaque/QT :

  • Allongement préexistant connu de l'intervalle QTcB considéré comme cliniquement significatif,
  • Antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc ou d'allongement congénital connu de l'intervalle QTc ou de toute affection clinique connue pour allonger l'intervalle QTc. Antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou de bradycardie cliniquement pertinente. Troubles électrolytiques, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie,
  • Anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) dans l'ECG standard à 12 dérivations (au moment du dépistage) qui, de l'avis de l'investigateur, sont cliniquement pertinentes ou interféreront avec l'analyse ECG,
  • Antécédents d'anomalies ECG cliniquement significatives.
• Hypersensibilité connue à OZ439 ou DSM265 ou à l'un de ses excipients ou excipients ou à l'artéméther ou à d'autres dérivés de l'artémisinine, à la luméfantrine ou à d'autres alcools arylaminés.
• Refus de s'abstenir de consommer des agrumes (pamplemousse, orange de Séville, etc.) ainsi que des aliments/boissons contenant de la quinine tels que l'eau tonique, l'amertume au citron, de l'inoculation (jour 0) à la fin du traitement antipaludique ou comme conseillé par le personnel clinique.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance, suppléments à base de plantes, dans les quatre (4) semaines précédant la dose initiale, et/ou de médicaments en vente libre, de compléments alimentaires (vitamines incluses) dans les deux (2) semaines précédant la dose initiale ( notez que le diazépam interfère avec l'analyse du DSM265 et n'aurait pas dû être utilisé pendant 8 semaines avant le dosage initial). En cas de besoin (c'est-à-dire un besoin ponctuel et limité) le paracétamol est acceptable jusqu'à 4 g/jour.