Um estudo de infecção por malária induzida por fase Ib com a combinação de OZ439 e DSM265 (OZ/DSMCombo)

Critério de inclusão:

Demografia

• Adultos (homens e mulheres não grávidas e não lactantes) participantes entre os 18 e os 55 anos de idade, inclusive que não vivam sozinhos (desde o dia 0 até pelo menos o fim do tratamento antipalúdico) e estejam contactáveis ​​e disponíveis para o duração do ensaio (máximo de 4 meses).
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter contraceção adequada (ver secção 6.7) durante o estudo e duração prolongada, e ter resultados negativos num teste de gravidez de soro ou urina feito antes da administração do produto do estudo. Homens preparados para usar contracepção adequada durante o estudo e duração estendida (consulte a seção 6.7)
• Peso corporal, mínimo 50,0 kg, índice de massa corporal entre 18,0 e 32,0 kg/m2, inclusive.

Estado de saúde

• Certificado como saudável por uma avaliação clínica abrangente (histórico médico detalhado e exame físico completo).

• Sinais vitais normais após 5 minutos de repouso em decúbito dorsal:

  • 95 mmHg < pressão arterial sistólica (PAS) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < pressão arterial diastólica (PAD) <90 mmHg,
  • 40 bpm <frequência cardíaca (FC) <100 bpm.
  • Temperatura corporal oral entre 35,0 - 37,5◦C
• Eletrocardiograma padrão de 12 derivações (ECG) normal após 5 minutos em repouso em posição supina, QTcF=450 ms com ausência de bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau ou morfologia anormal da onda T.
• Parâmetros laboratoriais dentro da faixa normal, a menos que o Investigador considere uma anormalidade clinicamente irrelevante para participantes saudáveis ​​inscritos nesta investigação clínica. Mais especificamente para creatinina sérica, as enzimas transaminases hepáticas (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase) e bilirrubina total (a menos que o participante tenha documentado a síndrome de Gilbert) não devem exceder o normal superior do laboratório e a hemoglobina deve ser igual ou superior ao limite inferior do normal gama, regulamentos
• Ter dado consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo.

Critério de exclusão:

História médica e estado clínico

• Qualquer história de malária ou participação em um estudo de desafio de malária anterior
• Não deve ter viajado ou vivido (> 2 semanas) em um país endêmico de malária durante os últimos 12 meses ou planejado viajar para um país endêmico de malária durante o curso do estudo.
• Tem evidência de aumento do risco de doença cardiovascular (definido como >10%, risco de 5 anos) conforme determinado pelo método de Gaziano et al. (1). Os fatores de risco incluem sexo, idade, pressão arterial sistólica (mm/Hg), tabagismo, índice de massa corporal (IMC, kg/m2) e diabetes relatado.
• Histórico de esplenectomia.
• Presença ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos ou doença alérgica diagnosticada e tratada por um médico ou histórico de reação alérgica grave, anafilaxia ou convulsões após qualquer vacinação ou infusão. Intolerante à lactóse.
• Presença de doenças crônicas graves atuais ou suspeitas, como doença cardíaca ou autoimune (HIV ou outras imunodeficiências), insulinodependente tipo 1 e tipo 2 e diabetes DMNID (excluindo intolerância à glicose se o critério de exclusão 3 for atendido), doença neurológica progressiva, desnutrição grave , doença hepática aguda ou progressiva, doença renal aguda ou progressiva, psoríase, artrite reumatóide, asma não controlada, epilepsia ou transtorno obsessivo-compulsivo, carcinoma de pele, excluindo cânceres de pele não dissemináveis, como carcinoma basocelular e espinocelular.

• Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, ou que possa comprometer o sujeito em caso de participação no estudo. O investigador deve fazer essa determinação levando em consideração o histórico médico do sujeito e/ou evidência clínica ou laboratorial de qualquer um dos seguintes:

  • Doença inflamatória intestinal, úlceras, sangramento gastrointestinal ou retal nos últimos 6 meses;
  • Grande cirurgia do trato gastrointestinal, como gastrectomia, gastroenterostomia ou ressecção intestinal;
  • Lesão pancreática ou pancreatite nos últimos 6 meses;
• Participantes com histórico de esquizofrenia, doença bipolar ou outro diagnóstico psiquiátrico crônico grave (incapacitante). incluindo depressão ou uso de drogas psiquiátricas ou que tenha sido hospitalizado nos últimos 5 anos antes da inscrição por doença psiquiátrica, história de tentativa de suicídio ou confinamento por perigo para si ou para outros.
• Dores de cabeça frequentes e/ou enxaqueca, náuseas e/ou vómitos recorrentes (mais de duas vezes por mês).
• Presença de doença infecciosa aguda ou febre (por exemplo, temperatura sublingual = 38,5°C) dentro dos cinco QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Página 9 de 71 dias antes da inoculação com parasitas da malária.
• Evidência de doença aguda dentro das quatro semanas antes do julgamento antes da triagem que o Investigador considere que pode comprometer a segurança do sujeito.
• Doença intercorrente significativa de qualquer tipo, em particular doença hepática, renal, cardíaca, pulmonar, neurológica, reumatológica ou autoimune por história, exame físico e/ou estudos laboratoriais, incluindo análise de urina.
• O participante tem uma doença clinicamente significativa ou qualquer condição ou doença que possa afetar a absorção, distribuição ou excreção de drogas, por exemplo, gastrectomia, diarreia.
• Participação em qualquer estudo de produto experimental nas 12 semanas anteriores ao estudo.
• Participação em qualquer estudo de pesquisa envolvendo amostragem de sangue desejada (mais de 450 mL/unidade de sangue) ou doação de sangue para o banco de sangue da Cruz Vermelha Australiana (ou outro) durante as 8 semanas anteriores à dose do medicamento de referência no estudo.
• Participante relutante em adiar doações de sangue para o ARCBS por 6 meses.
• Doação de sangue, qualquer volume, até 1 mês antes da inclusão.
• Requisito médico para imunoglobulina intravenosa ou transfusões de sangue.
• Participante que já recebeu uma transfusão de sangue.
• Hipotensão postural sintomática na triagem, independentemente da diminuição da pressão arterial, ou hipotensão postural assintomática definida como uma diminuição da pressão arterial sistólica = 20 mmHg em 2-3 minutos ao mudar da posição supina para a de pé.
• História ou presença de abuso de álcool (consumo de álcool superior a 40 g por dia, (3 doses padrão por dia) ou habituação a drogas, ou qualquer uso intravenoso anterior de uma substância ilícita.
• Fumar mais de 5 cigarros ou equivalente por dia e não conseguir parar de fumar durante o estudo.
• Ingestão de quaisquer sementes de papoula nas 24 horas anteriores ao exame de sangue de triagem (os participantes serão avisados ​​por telefone para não consumir sementes de papoula neste período).
• Consumo excessivo de bebidas contendo bases de xantina, incluindo red bull, chocolate, etc. (por exemplo, mais de 400 mg de cafeína por dia (mais de 4 xícaras ou copos por dia).

Substância interferente

• Qualquer medicamento (incluindo erva de São João) dentro de 14 dias de inoculação da malária (dia 0) ou dentro de 5 vezes a meia-vida de eliminação (o que for mais longo) do medicamento.
• Qualquer vacinação nos últimos 28 dias.
• Quaisquer corticosteróides, anti-inflamatórios, imunomoduladores ou anticoagulantes. Qualquer participante atualmente recebendo ou tendo recebido anteriormente terapia imunossupressora, incluindo esteróides sistêmicos, incluindo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ou esteróides inalatórios em dosagens associadas à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, como 1 mg/kg/dia de prednisona ou seu equivalente ou uso crônico de corticosteroides inalatórios de alta potência (budesonida 800 µg ao dia ou fluticasona 750 µg).
• Qualquer terapia sistêmica recente ou atual com um antibiótico ou medicamento com potencial atividade antimalárica (cloroquina, piperaquina, benzodiazepina, flunarizina, fluoxetina, tetraciclina, azitromicina, clindamicina, hidroxicloroquina, etc.).

Condições Gerais

• Qualquer participante que, no julgamento do Investigador, provavelmente não esteja em conformidade durante o estudo, QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Página 10 de 71 ou incapaz de cooperar devido a um problema de linguagem ou desenvolvimento mental deficiente.
• Qualquer participante no período de exclusão de um estudo anterior de acordo com os regulamentos aplicáveis.
• Qualquer participante que mora sozinho (desde o dia 0 até pelo menos o final do tratamento antimalárico).
• Qualquer participante que não possa ser contatado em caso de emergência durante o estudo e até 2 semanas após a visita final do estudo.
• Qualquer participante que seja o Investigador ou qualquer subinvestigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou outro funcionário diretamente envolvido na condução do estudo.
• Qualquer participante sem um bom acesso venoso periférico. estado biológico
• Resultado positivo em qualquer um dos seguintes testes: antígeno de superfície da hepatite B (HBs Ag), anticorpos anti-core da hepatite B (anti-HBc Ab), anticorpos anti-vírus da hepatite C (anti-HCV), anticorpos anti-vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (anti-HIV1 e anti-HIV2 Ab),
• O participante é considerado deficiente em G6PD
• Qualquer droga listada na Tabela 2 na triagem de drogas na urina, a menos que haja uma explicação aceitável para o investigador médico (por exemplo, o participante declarou antecipadamente que consumiu uma receita ou produto OTC que continha a droga detectada) e/ou o participante tenha uma triagem de drogas de urina negativa em reteste pelo laboratório de patologia.
• Teste alcoólico positivo na urina ou no bafômetro. Específico para o estudo

• Risco cardíaco/QT:

  • Prolongamento preexistente conhecido do intervalo QTcB considerado clinicamente significativo,
  • História familiar de morte súbita ou prolongamento congênito do intervalo QTc ou prolongamento congênito conhecido do intervalo QTc ou qualquer condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QTc. História de arritmias cardíacas sintomáticas ou com bradicardia clinicamente relevante. Distúrbios eletrolíticos, particularmente hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia,
  • Anormalidades do eletrocardiograma (ECG) no ECG padrão de 12 derivações (na triagem) que, na opinião do investigador, são clinicamente relevantes ou irão interferir na análise do ECG,
  • Uma história de anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas.
• Hipersensibilidade conhecida a OZ439 ou DSM265 ou a qualquer um de seus excipientes ou excipientes ou arteméter ou outros derivados de artemisinina, lumefantrina ou outros arilaminoálcoois.
• Relutância em se abster do consumo de frutas cítricas (toranja, laranja de Sevilha, etc.), bem como de alimentos/bebidas que contenham quinina, como água tônica, limão amargo, desde a inoculação (dia 0) até o final do tratamento da malária ou conforme recomendado pelo pessoal clínico.
• Uso de quaisquer medicamentos prescritos, suplementos de ervas, dentro de quatro (4) semanas antes da dosagem inicial e/ou medicamentos de venda livre (OTC), suplementos dietéticos (vitaminas incluídas) dentro de duas (2) semanas antes da dosagem inicial ( observe que o diazepam interfere na análise do DSM265 e não deveria ter sido usado por 8 semanas antes da dosagem inicial). Se necessário (ou seja, uma necessidade incidental e limitada), o paracetamol é aceitável até 4 g/dia.