En fase Ib-induceret malariainfektionsundersøgelse med kombinationen af ​​OZ439 og DSM265 (OZ/DSMCombo)

Inklusionskriterier:

Demografi

• Voksne (mandlige og ikke-gravide og ikke-ammende kvinder) deltagere mellem 18 og 55 år, inklusive, som ikke bor alene (fra dag 0 til i det mindste slutningen af ​​den antimalariamedicinske behandling) og være kontaktbare og tilgængelige for forsøgets varighed (maksimalt 4 måneder).
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have tilstrækkelig prævention på plads (se pkt. 6.7) i undersøgelsens varighed og forlænget varighed og have negative resultater på en serum- eller uringraviditetstest, der er udført før administration af undersøgelsesproduktet. Mænd parat til at bruge passende prævention under undersøgelsens varighed og forlænget varighed (se pkt. 6.7)
• Kropsvægt, minimum 50,0 kg, kropsmasseindeks mellem 18,0 og 32,0 kg/m2, inklusive.

Helbredsstatus

• Certificeret som sund ved en omfattende klinisk vurdering (detaljeret sygehistorie og fuldstændig fysisk undersøgelse).

• Normale vitale tegn efter 5 minutters hvile i liggende stilling:

  • 95 mmHg < systolisk blodtryk (SBP) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < diastolisk blodtryk (DBP) <90 mmHg,
  • 40 bpm< puls (HR) <100 bpm.
  • Oral kropstemperatur mellem 35,0 - 37,5◦C
• Normalt standard 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) efter 5 minutters hvile i liggende stilling, QTcF=450 ms med fravær af anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering eller unormal T-bølgemorfologi.
• Laboratorieparametre inden for normalområdet, medmindre investigator anser en abnormitet for at være klinisk irrelevant for raske deltagere, der er inkluderet i denne kliniske undersøgelse. Mere specifikt for serumkreatinin bør levertransaminaseenzymer (aspartataminotransferase, alaninaminotransferase) og total bilirubin (medmindre deltageren har dokumenteret Gilberts syndrom) ikke overstige den øvre laboratorienormal, og hæmoglobin skal være lig med eller højere end den nedre grænse for normalværdien. rækkevidde, Forskrifter
• At have givet skriftligt informeret samtykke forud for at gennemføre en undersøgelsesrelateret procedure.

Ekskluderingskriterier:

Sygehistorie og klinisk status

• Enhver historie med malaria eller deltagelse i et tidligere malariaudfordringsstudie
• Må ikke have rejst til eller boet (>2 uger) i et malaria-endemisk land i løbet af de seneste 12 måneder eller planlagt rejse til et malaria-endemisk land i løbet af undersøgelsen.
• Har tegn på øget risiko for kardiovaskulær sygdom (defineret som >10 %, 5 års risiko) som bestemt ved metoden ifølge Gaziano et al. (1). Risikofaktorer omfatter køn, alder, systolisk blodtryk (mm/Hg), rygestatus, body mass index (BMI, kg/m2) og rapporteret diabetesstatus.
• Historie om splenektomi.
• Tilstedeværelse eller historie af lægemiddeloverfølsomhed eller allergisk sygdom diagnosticeret og behandlet af en læge eller historie med en alvorlig allergisk reaktion, anafylaksi eller kramper efter enhver vaccination eller infusion. Laktose intolerant.
• Tilstedeværelse af aktuelle eller formodede alvorlige kroniske sygdomme såsom hjerte- eller autoimmunsygdom (HIV eller andre immundefekter), insulinafhængig type 1- og type 2- og NIDDM-diabetes (eksklusive glukoseintolerance, hvis udelukkelseskriterier 3 er opfyldt), progressiv neurologisk sygdom, alvorlig underernæring , akut eller progressiv leversygdom, akut eller progressiv nyresygdom, psoriasis, rheumatoid arthritis, ukontrolleret astma, epilepsi eller obsessiv-kompulsiv lidelse, hudcarcinom, der ekskluderer ikke-spredbare hudcancerformer såsom basalcelle- og pladecellecarcinom.

• Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler, eller som kan bringe forsøgspersonen i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen. Investigatoren bør træffe denne beslutning under hensyntagen til forsøgspersonens sygehistorie og/eller kliniske eller laboratoriemæssige beviser for et af følgende:

  • Inflammatorisk tarmsygdom, sår, gastrointestinal eller rektal blødning inden for de sidste 6 måneder;
  • Større mave-tarmkanaloperationer såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion;
  • Pancreasskade eller pancreatitis inden for de sidste 6 måneder;
• Deltagere med tidligere skizofreni, bipolar sygdom eller anden alvorlig (invaliderende) kronisk psykiatrisk diagnose. herunder depression eller modtagelse af psykiatriske stoffer, eller som har været indlagt inden for de seneste 5 år forud for indskrivning på grund af psykiatrisk sygdom, selvmordsforsøg eller indespærring til fare for sig selv eller andre.
• Hyppig hovedpine og/eller migræne, tilbagevendende kvalme og/eller opkastning (mere end to gange om måneden).
• Tilstedeværelse af akut infektionssygdom eller feber (f.eks. sublingual temperatur = 38,5°C) inden for de fem QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Side 9 af 71 dage før podning med malariaparasitter.
• Bevis på akut sygdom inden for de fire uger før forsøget forud for screening, som efterforskeren vurderer kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed.
• Betydelig interkurrent sygdom af enhver type, især lever-, nyre-, hjerte-, lunge-, neurologisk, reumatologisk eller autoimmun sygdom ved historie, fysisk undersøgelse og/eller laboratorieundersøgelser inklusive urinanalyse.
• Deltageren har en klinisk signifikant sygdom eller enhver tilstand eller sygdom, der kan påvirke lægemiddelabsorption, distribution eller udskillelse, f.eks. gastrektomi, diarré.
• Deltagelse i enhver afprøvningsproduktundersøgelse inden for de 12 uger forud for undersøgelsen.
• Deltagelse i et hvilket som helst forskningsstudie, der involverer ønsket blodprøvetagning (mere end 450 ml/enhed blod), eller bloddonation til Australian Røde Kors (eller anden) blodbank i løbet af de 8 uger forud for referencelægemiddeldosis i undersøgelsen.
• Deltager uvillig til at udsætte bloddonationer til ARCBS i 6 måneder.
• Bloddonation, enhver mængde, inden for 1 måned før inklusion.
• Medicinsk krav til intravenøs immunglobulin eller blodtransfusioner.
• Deltager, der nogensinde har modtaget en blodtransfusion.
• Symptomatisk postural hypotension ved screening, uanset faldet i blodtrykket, eller asymptomatisk postural hypotension defineret som et fald i systolisk blodtryk =20 mmHg inden for 2-3 minutter ved skift fra liggende til stående stilling.
• Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholmisbrug (alkoholforbrug mere end 40 g pr. dag, (3 standarddrikke pr. dag) eller tilvænning af stoffer eller enhver tidligere intravenøs brug af et ulovligt stof.
• Ryger mere end 5 cigaretter eller tilsvarende om dagen og ude af stand til at stoppe med at ryge under undersøgelsen.
• Indtagelse af valmuefrø inden for 24 timer forud for screening af blodprøven (deltagere vil telefonisk blive rådet til ikke at indtage valmuefrø i denne periode).
• Overdreven indtagelse af drikkevarer, der indeholder xanthinbaser, inklusive red bull, chokolade osv. (f.eks. mere end 400 mg koffein pr. dag (mere end 4 kopper eller glas pr. dag).

Forstyrrende stof

• Enhver medicin (inklusive perikon) inden for 14 dage malariapode (dag 0) eller inden for 5 gange eliminationshalveringstiden (alt efter hvad der er længst) af medicinen.
• Enhver vaccination inden for de sidste 28 dage.
• Eventuelle kortikosteroider, antiinflammatoriske lægemidler, immunmodulatorer eller antikoagulantia. Enhver deltager, der i øjeblikket modtager eller tidligere har modtaget immunsuppressiv behandling, inklusive systemiske steroider, herunder adrenokortikotrofisk hormon (ACTH) eller inhalerede steroider i doser, der er forbundet med undertrykkelse af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, såsom 1 mg/kg/dag af prednison eller tilsvarende eller kronisk brug af inhalerede højpotente kortikosteroider (budesonid 800 µg per dag eller fluticason 750 µg).
• Enhver nylig eller aktuel systemisk behandling med et antibiotikum eller et lægemiddel med potentiel antimalariaaktivitet (chloroquin, piperaquin, benzodiazepin, flunarizin, fluoxetin, tetracyclin, azithromycin, clindamycin, hydroxychloroquin osv.).

Generelle betingelser

• Enhver deltager, som efter efterforskerens vurdering sandsynligvis ikke overholder kravene under undersøgelsen, QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Side 10 af 71 eller ude af stand til at samarbejde på grund af et sprogproblem eller dårlig mental udvikling.
• Enhver deltager i udelukkelsesperioden for en tidligere undersøgelse i henhold til gældende regler.
• Enhver deltager, der bor alene (fra dag 0 til mindst slutningen af ​​malariabehandlingen).
• Enhver deltager, der ikke kan kontaktes i nødstilfælde under forsøgets varighed og op til 2 uger efter studiebesøgets afslutning.
• Enhver deltager, der er investigator eller enhver underforsker, forskningsassistent, farmaceut, undersøgelseskoordinator eller andet personale heraf, direkte involveret i gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
• Enhver deltager uden god perifer venøs adgang. Biologisk status
• Positivt resultat på en af ​​følgende tests: hepatitis B overflade (HBs Ag) antigen, antihepatitis B kerne antistoffer (anti-HBc Ab), anti-hepatitis C virus (anti-HCV) antistoffer, anti-human immundefekt virus 1 og 2 antistoffer (anti-HIV1 og anti HIV2 Ab),
• Deltageren viser sig at have G6PD-mangel
• Ethvert lægemiddel, der er anført i tabel 2 i urinlægemiddelscreeningen, medmindre der er en forklaring, der er acceptabel for den medicinske efterforsker (f.eks. har deltageren på forhånd erklæret, at de indtog en recept eller et håndkøbsprodukt, som indeholdt det opdagede lægemiddel) og/eller deltageren har en negativ urinmedicinsk screening ved gentest af patologilaboratoriet.
• Positiv alkoholurin eller udåndingstest. Specifikt for undersøgelsen

• Hjerte/QT risiko:

  • Kendt allerede eksisterende forlængelse af QTcB-intervallet anses for at være klinisk signifikant,
  • Familiehistorie med pludselig død eller medfødt forlængelse af QTc-intervallet eller kendt medfødt forlængelse af QTc-intervallet eller enhver klinisk tilstand, der vides at forlænge QTc-intervallet. Anamnese med symptomatiske hjertearytmier eller med klinisk relevant bradykardi. Elektrolytforstyrrelser, især hypokaliæmi, hypocalcæmi eller hypomagnesæmi,
  • Elektrokardiogram (EKG) abnormiteter i standard 12-aflednings EKG (ved screening), som efter investigators mening er klinisk relevante eller vil forstyrre EKG-analysen,
  • En historie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter.
• Kendt overfølsomhed over for OZ439 eller DSM265 eller nogen af ​​dets hjælpestoffer eller hjælpestoffer eller artemether eller andre artemisininderivater, lumefantrin eller andre arylaminoalkoholer.
• Uvillighed til at afholde sig fra indtagelse af citrus (grapefrugt, Sevilla-appelsin osv.) samt kininholdige fødevarer/drikkevarer såsom tonicvand, citronbitter, fra podning (dag 0) til slutningen af ​​malariabehandlingen eller som anbefalet af klinisk personale.
• Brug af enhver receptpligtig medicin, naturlægemidler, kosttilskud, inden for fire (4) uger før indledende dosering og/eller håndkøbsmedicin (OTC), kosttilskud (inklusive vitaminer) inden for to (2) uger før indledende dosering ( Bemærk, at diazepam interfererer med analysen af ​​DSM265 og ikke burde have været brugt i 8 uger før indledende dosering). Hvis det er nødvendigt (dvs. et tilfældigt og begrænset behov) er paracetamol acceptabelt op til 4 g/dag.