Badanie fazy Ib indukowanej malarią za pomocą kombinacji OZ439 i DSM265 (OZ/DSMCombo)

Kryteria przyjęcia:

Demografia

• Dorośli (mężczyźni oraz kobiety niebędące w ciąży i nie karmiące piersią) uczestnicy w wieku od 18 do 55 lat włącznie, którzy nie mieszkają samotnie (od dnia 0 co najmniej do zakończenia leczenia lekiem przeciwmalarycznym) i są dostępni i dostępni dla czas trwania badania (maksymalnie 4 miesiące).
• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć założoną odpowiednią antykoncepcję (patrz punkt 6.7) przez cały czas trwania badania i przez dłuższy czas, a także mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego przed podaniem badanego produktu. Mężczyźni przygotowani do stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas trwania badania i przez dłuższy czas (patrz punkt 6.7)
• Masa ciała co najmniej 50,0 kg, wskaźnik masy ciała od 18,0 do 32,0 kg/m2 włącznie.

Stan zdrowia

• Potwierdzony jako zdrowy na podstawie kompleksowej oceny klinicznej (szczegółowa historia medyczna i pełne badanie fizykalne).

• Normalne parametry życiowe po 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej:

  • 95 mmHg < skurczowe ciśnienie krwi (SBP) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < ciśnienie rozkurczowe (DBP) <90 mmHg,
  • 40 uderzeń na minutę < tętno (HR) <100 uderzeń na minutę.
  • Temperatura ciała w jamie ustnej między 35,0 - 37,5◦C
• Prawidłowy standardowy 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) po 5 minutach spoczynku w pozycji leżącej, QTcF=450 ms bez bloku przedsionkowo-komorowego drugiego lub trzeciego stopnia lub nieprawidłowej morfologii załamka T.
• Parametry laboratoryjne mieszczą się w normalnym zakresie, chyba że badacz uzna nieprawidłowość za klinicznie nieistotną dla zdrowych uczestników włączonych do tego badania klinicznego. W szczególności kreatynina w surowicy, enzymy transaminaz wątrobowych (aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa) i bilirubina całkowita (chyba że Uczestnik ma udokumentowany zespół Gilberta) nie powinny przekraczać górnej granicy normy laboratoryjnej, a stężenie hemoglobiny musi być równe lub wyższe niż dolna granica normy asortyment, Regulamin
• Wyrażenie pisemnej świadomej zgody przed podjęciem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

Historia medyczna i stan kliniczny

• Jakakolwiek historia malarii lub udział w poprzednim badaniu prowokacyjnym malarii
• Nie może podróżować ani mieszkać (>2 tygodnie) w kraju endemicznym malarii w ciągu ostatnich 12 miesięcy ani nie planować podróży do kraju endemicznego malarii w trakcie badania.
• Ma dowody na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (zdefiniowane jako >10%, ryzyko 5-letnie) określone metodą Gaziano i in. (1). Czynniki ryzyka obejmują płeć, wiek, skurczowe ciśnienie krwi (mm/Hg), palenie tytoniu, wskaźnik masy ciała (BMI, kg/m2) oraz zgłaszany stan cukrzycy.
• Historia splenektomii.
• Obecność lub historia nadwrażliwości na lek lub choroba alergiczna zdiagnozowana i leczona przez lekarza lub ciężka reakcja alergiczna, anafilaksja lub drgawki w wywiadzie po jakimkolwiek szczepieniu lub infuzji. Nietolerancja laktozy.
• Obecność lub podejrzewanie poważnych chorób przewlekłych, takich jak choroba serca lub choroba autoimmunologiczna (HIV lub inne niedobory odporności), cukrzyca insulinozależna typu 1 i typu 2 oraz NIDDM (z wyłączeniem nietolerancji glukozy, jeśli spełnione jest kryterium wykluczenia 3), postępująca choroba neurologiczna, ciężkie niedożywienie ostra lub postępująca choroba wątroby, ostra lub postępująca choroba nerek, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, niekontrolowana astma, padaczka lub zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, rak skóry z wyłączeniem nierozprzestrzeniających się nowotworów skóry, takich jak rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy.

• Jakikolwiek stan chirurgiczny lub medyczny, który może znacząco zmienić wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków lub który może zagrozić uczestnikowi w przypadku udziału w badaniu. Badacz powinien dokonać tego ustalenia, biorąc pod uwagę historię medyczną pacjenta i/lub kliniczne lub laboratoryjne dowody na którekolwiek z poniższych:

  • Nieswoiste zapalenie jelit, wrzody, krwawienia z przewodu pokarmowego lub odbytu w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
  • Poważna operacja przewodu pokarmowego, taka jak resekcja żołądka, gastroenterostomia lub resekcja jelita;
  • Uraz lub zapalenie trzustki w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
• Uczestnicy ze schizofrenią w wywiadzie, chorobą afektywną dwubiegunową lub inną ciężką (powodującą niepełnosprawności) przewlekłą diagnozą psychiatryczną. w tym z depresją lub przyjmujących leki psychiatryczne lub hospitalizowanych w ciągu ostatnich 5 lat przed wpisaniem na chorobę psychiczną, w przeszłości próbowało popełnić samobójstwo lub przebywało w szpitalu z powodu zagrożenia dla siebie lub innych.
• Częste bóle głowy i/lub migrena, nawracające nudności i/lub wymioty (więcej niż dwa razy w miesiącu).
• Obecność ostrej choroby zakaźnej lub gorączki (np. temperatura podjęzykowa = 38,5°C) w ramach pięciu QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Strona 9 z 71 dni przed zaszczepieniem pasożytami malarii.
• Dowody na ostrą chorobę w ciągu czterech tygodni przed badaniem przed badaniem przesiewowym, które zdaniem badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestników.
• Istotna współistniejąca choroba dowolnego typu, w szczególności choroba wątroby, nerek, serca, płuc, neurologiczna, reumatologiczna lub autoimmunologiczna, stwierdzona w wywiadzie, badaniu przedmiotowym i/lub badaniach laboratoryjnych, w tym analizie moczu.
• Uczestnik ma klinicznie istotną chorobę lub jakikolwiek stan lub chorobę, która może wpływać na wchłanianie, dystrybucję lub wydalanie leku, np. gastrektomia, biegunka.
• Uczestnictwo w jakimkolwiek badaniu badanego produktu w ciągu 12 tygodni poprzedzających badanie.
• Udział w jakimkolwiek badaniu naukowym wymagającym pobrania krwi (powyżej 450 ml/jednostkę krwi) lub oddania krwi do banku krwi Australijskiego Czerwonego Krzyża (lub innego) w ciągu 8 tygodni poprzedzających referencyjną dawkę leku w badaniu.
• Uczestnik, który nie chce odroczyć oddania krwi do ARCBS na 6 miesięcy.
• Oddawanie krwi, dowolnej objętości, w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem.
• Wymagania medyczne dotyczące dożylnych immunoglobulin lub transfuzji krwi.
• Uczestnik, który kiedykolwiek otrzymał transfuzję krwi.
• Objawowe niedociśnienie ortostatyczne w badaniu przesiewowym, niezależnie od obniżenia ciśnienia krwi, lub bezobjawowe niedociśnienie ortostatyczne definiowane jako spadek skurczowego ciśnienia krwi = 20 mmHg w ciągu 2-3 minut przy zmianie pozycji z leżącej na stojącą.
• Historia lub obecność nadużywania alkoholu (spożycie alkoholu powyżej 40 g dziennie, (3 standardowe drinki dziennie) lub przyzwyczajenie do narkotyków lub jakiekolwiek wcześniejsze dożylne użycie nielegalnej substancji.
• Palenie więcej niż 5 papierosów lub ekwiwalentu dziennie i niezdolność do rzucenia palenia podczas badania.
• Spożycie maku w ciągu 24 godzin przed badaniem krwi (uczestnicy zostaną poinstruowani telefonicznie, aby nie spożywali maku w tym okresie).
• Nadmierne spożycie napojów zawierających zasady ksantynowe, w tym red bull, czekolada itp. (np. ponad 400 mg kofeiny dziennie (więcej niż 4 filiżanki lub szklanki dziennie).

Substancja zakłócająca

• Jakikolwiek lek (w tym ziele dziurawca) w ciągu 14 dni inokulum malarii (dzień 0) lub w ciągu 5-krotności okresu półtrwania w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) leku.
• Każde szczepienie w ciągu ostatnich 28 dni.
• Wszelkie kortykosteroidy, leki przeciwzapalne, immunomodulatory lub antykoagulanty. Każdy uczestnik, który obecnie otrzymuje lub stosował wcześniej leczenie immunosupresyjne, w tym steroidy ogólnoustrojowe, w tym hormon adrenokortykotropowy (ACTH) lub steroidy wziewne w dawkach, które są związane z zahamowaniem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, takie jak 1 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika lub przewlekłe stosowanie wziewnych kortykosteroidów o dużej sile działania (budezonid 800 µg na dobę lub flutikazon 750 µg).
• Jakakolwiek niedawna lub bieżąca terapia ogólnoustrojowa antybiotykiem lub lekiem o potencjalnym działaniu przeciwmalarycznym (chlorochina, piperachina, benzodiazepina, flunaryzyna, fluoksetyna, tetracyklina, azytromycyna, klindamycyna, hydroksychlorochina itp.).

Ogólne warunki

• Każdy uczestnik, który w ocenie badacza prawdopodobnie nie spełni wymagań podczas badania, QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Strona 10 z 71 lub niezdolny do współpracy ze względu na problem językowy lub słaby rozwój umysłowy.
• Każdy uczestnik w okresie wykluczenia z poprzedniego badania zgodnie z obowiązującymi przepisami.
• Każdy uczestnik mieszkający samotnie (od dnia 0 co najmniej do zakończenia leczenia lekiem przeciwmalarycznym).
• Każdy uczestnik, z którym nie można się skontaktować w nagłych przypadkach podczas trwania badania i do 2 tygodni po zakończeniu wizyty w ramach badania.
• Każdy uczestnik, który jest badaczem lub badaczem pomocniczym, asystentem badawczym, farmaceutą, koordynatorem badania lub innym jego personelem, bezpośrednio zaangażowanym w prowadzenie badania.
• Każdy uczestnik bez dobrego obwodowego dostępu żylnego. Stan biologiczny
• Dodatni wynik któregokolwiek z następujących testów: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs Ag), przeciwciała rdzeniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc Ab), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV), przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności 1 i 2 (anty-HIV1 i anty-HIV2 Ab),
• Stwierdzono, że uczestnik ma niedobór G6PD
• Każdy lek wymieniony w Tabeli 2 na ekranie badania moczu pod kątem narkotyków, chyba że istnieje wyjaśnienie akceptowalne dla badacza medycznego (np. ujemny wynik testu na obecność narkotyków w moczu przy ponownym badaniu przez laboratorium patologiczne.
• Pozytywny wynik testu na obecność alkoholu w moczu lub wydychanym powietrzu. Specyficzne dla badania

• Ryzyko sercowe/QT:

  • Znane wcześniej wydłużenie odstępu QTcB uważane za istotne klinicznie,
  • Wywiad rodzinny dotyczący nagłej śmierci lub wrodzonego wydłużenia odstępu QTc lub znanego wrodzonego wydłużenia odstępu QTc lub jakikolwiek stan kliniczny, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QTc. Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie lub klinicznie istotna bradykardia. Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia,
  • nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG) w standardowym EKG 12-odprowadzeniowym (w trakcie badania przesiewowego), które w opinii Badacza mają znaczenie kliniczne lub będą kolidować z analizą EKG,
  • Historia klinicznie istotnych nieprawidłowości w zapisie EKG.
• Znana nadwrażliwość na OZ439 lub DSM265 lub którąkolwiek substancję pomocniczą, artemeter lub inne pochodne artemizyny, lumefantrynę lub inne alkohole aryloaminowe.
• Niechęć do powstrzymania się od spożywania owoców cytrusowych (grejpfruta, pomarańczy sewilskiej itp.) oraz pokarmów/napojów zawierających chininę, takich jak tonik, gorzka cytryna, od zaszczepienia (dzień 0) do zakończenia leczenia malarii lub zgodnie z zaleceniami lekarza personel kliniczny.
• Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę, suplementów ziołowych w ciągu czterech (4) tygodni przed pierwszym dawkowaniem i/lub leków dostępnych bez recepty (OTC), suplementów diety (w tym witamin) w ciągu dwóch (2) tygodni przed pierwszym dawkowaniem ( należy zauważyć, że diazepam zakłóca analizę DSM265 i nie powinien być stosowany przez 8 tygodni przed podaniem dawki początkowej). W razie potrzeby (tj. przypadkowej i ograniczonej potrzeby) paracetamol jest dopuszczalny w dawce do 4 g/dobę.