Studie fáze Ib infekce vyvolané malárií s kombinací OZ439 a DSM265 (OZ/DSMCombo)

Kritéria pro zařazení:

Demografie

• Dospělí (muži a netěhotné a nekojící ženy) účastníci ve věku 18 až 55 let včetně, kteří nežijí sami (od 0. dne alespoň do konce léčby antimalariky) a jsou kontaktovatelní a dostupní pro trvání zkoušky (maximálně 4 měsíce).
• Účastnice ve fertilním věku musí mít po dobu trvání studie a prodlouženou dobu vhodnou antikoncepci (viz bod 6.7) a před podáním studijního přípravku musí mít negativní výsledky těhotenského testu v séru nebo moči. Muži připraveni používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání studie a prodloužené doby (viz bod 6.7)
• Tělesná hmotnost, minimálně 50,0 kg, index tělesné hmotnosti mezi 18,0 a 32,0 kg/m2 včetně.

Zdravotní stav

• Certifikováno jako zdravé na základě komplexního klinického hodnocení (podrobná anamnéza a kompletní fyzikální vyšetření).

• Normální vitální funkce po 5 minutách odpočinku v poloze na zádech:

  • 95 mmHg < systolický krevní tlak (SBP) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < diastolický krevní tlak (DBP) <90 mmHg,
  • 40 tepů za minutu< srdeční frekvence (HR) <100 tepů za minutu.
  • Orální tělesná teplota mezi 35,0 - 37,5◦C
• Normální standardní 12svodový elektrokardiogram (EKG) po 5 minutách v klidu v poloze na zádech, QTcF=450 ms s absencí atrioventrikulárního bloku druhého nebo třetího stupně nebo abnormální morfologie T vlny.
• Laboratorní parametry v normálním rozmezí, pokud zkoušející nepovažuje abnormalitu za klinicky irelevantní pro zdravé účastníky zařazené do této klinické zkoušky. Konkrétněji by sérový kreatinin, jaterní transaminázové enzymy (aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza) a celkový bilirubin (pokud účastník neprokázal Gilbertův syndrom) neměly překročit horní laboratorní normu a hemoglobin musí být stejný nebo vyšší než spodní hranice normy. rozsah, Předpisy
• Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií.

Kritéria vyloučení:

Lékařská anamnéza a klinický stav

• Jakákoli anamnéza malárie nebo účast na předchozí studii zaměřené na malárii
• Nesmí cestovat nebo žít (> 2 týdny) v zemi s endemickým výskytem malárie během posledních 12 měsíců nebo plánovat cestu do země s endemickým výskytem malárie v průběhu studie.
• Má důkazy o zvýšeném riziku kardiovaskulárních onemocnění (definované jako >10 %, riziko 5 let) stanovené metodou Gaziano et al. (1). Mezi rizikové faktory patří pohlaví, věk, systolický krevní tlak (mm/Hg), kouření, index tělesné hmotnosti (BMI, kg/m2) a hlášený stav diabetu.
• Historie splenektomie.
• Přítomnost nebo anamnéza přecitlivělosti na léky nebo alergické onemocnění diagnostikované a léčené lékařem nebo anamnéza závažné alergické reakce, anafylaxe nebo křečí po jakémkoli očkování nebo infuzi. Intolerance laktózy.
• Přítomnost současných nebo suspektních závažných chronických onemocnění, jako je srdeční nebo autoimunitní onemocnění (HIV nebo jiné imunodeficience), inzulín-dependentní typ 1 a typu 2 a diabetes NIDDM (s výjimkou intolerance glukózy, pokud jsou splněna kritéria vyloučení 3), progresivní neurologické onemocnění, těžká podvýživa akutní nebo progresivní onemocnění jater, akutní nebo progresivní onemocnění ledvin, psoriáza, revmatoidní artritida, nekontrolované astma, epilepsie nebo obsedantně kompulzivní porucha, karcinom kůže s výjimkou nerozšířitelné rakoviny kůže, jako je bazaliom a spinocelulární karcinom.

• Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by mohl významně změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků nebo který může ohrozit subjekt v případě účasti ve studii. Zkoušející by měl toto rozhodnutí provést s ohledem na anamnézu subjektu a/nebo klinické nebo laboratorní důkazy o kterémkoli z následujících:

  • zánětlivé onemocnění střev, vředy, gastrointestinální nebo rektální krvácení za posledních 6 měsíců;
  • Velké operace gastrointestinálního traktu, jako je gastrektomie, gastroenterostomie nebo resekce střeva;
  • Poranění pankreatu nebo pankreatitida za posledních 6 měsíců;
• Účastníci s anamnézou schizofrenie, bipolární nemoci nebo jiné závažné (zneschopňující) chronické psychiatrické diagnózy. včetně deprese nebo užívání psychiatrických léků nebo kteří byli během posledních 5 let před zařazením do studie hospitalizováni pro psychiatrické onemocnění, v minulosti se pokusili o sebevraždu nebo byli uvězněni kvůli nebezpečí pro sebe nebo ostatní.
• Časté bolesti hlavy a/nebo migréna, opakující se nevolnost a/nebo zvracení (více než dvakrát za měsíc).
• Přítomnost akutního infekčního onemocnění nebo horečky (např. sublingvální teplota = 38,5 °C) v rámci pěti QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Strana 9 z 71 dnů před inokulací parazity malárie.
• Důkazy o akutním onemocnění během čtyř týdnů před zkouškou před screeningem, o kterých se zkoušející domnívá, že mohou ohrozit bezpečnost subjektu.
• Významné interkurentní onemocnění jakéhokoli typu, zejména jaterní, ledvinové, srdeční, plicní, neurologické, revmatologické nebo autoimunitní onemocnění podle anamnézy, fyzikálního vyšetření a/nebo laboratorních studií včetně analýzy moči.
• Účastník má klinicky významné onemocnění nebo jakýkoli stav nebo onemocnění, které by mohly ovlivnit absorpci, distribuci nebo vylučování léčiva, např. gastrektomie, průjem.
• Účast na jakékoli studii zkoumaného produktu během 12 týdnů před studií.
• Účast na jakékoli výzkumné studii zahrnující požadované odběry krve (více než 450 ml/jednotka krve) nebo darování krve do krevní banky Australského červeného kříže (nebo jiné) během 8 týdnů před referenční dávkou léku ve studii.
• Účastník není ochoten odložit darování krve ARCBS o 6 měsíců.
• Darování krve v jakémkoli objemu do 1 měsíce před zařazením.
• Lékařský požadavek na intravenózní imunoglobulin nebo krevní transfuze.
• Účastník, který někdy dostal krevní transfuzi.
• Symptomatická posturální hypotenze při screeningu, bez ohledu na pokles krevního tlaku, nebo asymptomatická posturální hypotenze definovaná jako pokles systolického krevního tlaku =20 mmHg během 2-3 minut při změně polohy vleže na zádech.
• Anamnéza nebo přítomnost zneužívání alkoholu (konzumace alkoholu více než 40 g denně, (3 standardní nápoje denně) nebo návyk na drogy nebo jakékoli předchozí nitrožilní užívání nezákonné látky.
• Kouření více než 5 cigaret nebo ekvivalent za den a neschopnost přestat kouřit během studie.
• Požití jakéhokoli máku během 24 hodin před screeningovým krevním testem (účastníci budou telefonicky upozorněni, aby v tomto období žádný mák nekonzumovali).
• Nadměrná konzumace nápojů obsahujících xantinové báze, včetně redbullu, čokolády atd. (např. více než 400 mg kofeinu denně (více než 4 šálky nebo sklenice denně).

Rušivá látka

• Jakýkoli lék (včetně třezalky tečkované) během 14 dnů maláriového inokula (den 0) nebo během 5násobku eliminačního poločasu (podle toho, co je delší) léku.
• Jakékoli očkování během posledních 28 dnů.
• Jakékoli kortikosteroidy, protizánětlivé léky, imunomodulátory nebo antikoagulancia. Jakýkoli účastník, který v současné době dostává nebo dříve dostával imunosupresivní léčbu, včetně systémových steroidů včetně adrenokortikotropního hormonu (ACTH) nebo inhalačních steroidů v dávkách, které jsou spojeny se supresí osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny, jako je 1 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu nebo chronické užívání inhalačních vysoce účinných kortikosteroidů (budesonid 800 µg denně nebo flutikason 750 µg).
• Jakákoli nedávná nebo současná systémová terapie antibiotiky nebo léky s potenciální antimalarickou aktivitou (chlorochin, piperachin, benzodiazepin, flunarizin, fluoxetin, tetracyklin, azithromycin, klindamycin, hydroxychlorochin atd.).

Všeobecné podmínky

• Jakýkoli účastník, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně nebude během studie vyhovovat, QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Strana 10 z 71 nebo nemohou spolupracovat kvůli jazykovým problémům nebo špatnému duševnímu vývoji.
• Každý účastník ve vylučovacím období předchozího studia dle platných předpisů.
• Každý účastník, který žije sám (od 0. dne alespoň do konce léčby antimalariky).
• Každý účastník, kterého nelze v případě nouze kontaktovat po dobu trvání studie a až 2 týdny po ukončení studijní návštěvy.
• Jakýkoli účastník, který je zkoušejícím nebo kterýkoli dílčí zkoušející, výzkumný asistent, lékárník, koordinátor studie nebo jiný jejich personál, přímo zapojený do provádění studie.
• Každý účastník bez dobrého periferního žilního přístupu. Biologický stav
• Pozitivní výsledek kteréhokoli z následujících testů: povrchový antigen hepatitidy B (HBs Ag), jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc Ab), protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV), protilátky proti viru lidské imunodeficience 1 a 2 (anti-HIV1 a anti HIV2 Ab),
• Účastník má nedostatek G6PD
• Jakákoli droga uvedená v tabulce 2 ve screeningu drog v moči, pokud neexistuje vysvětlení přijatelné pro zkoušejícího lékaře (např. účastník předem uvedl, že konzumoval předpis nebo volně prodejný produkt, který obsahoval detekovanou drogu) a/nebo pokud účastník neuvedl negativní test na drogy v moči při opakovaném testu patologické laboratoře.
• Pozitivní alkohol v moči nebo dechové zkoušce. Specifické pro studium

• Srdeční/QT riziko:

  • Známé již existující prodloužení QTcB intervalu považované za klinicky významné,
  • Rodinná anamnéza náhlého úmrtí nebo vrozeného prodloužení QTc intervalu nebo známého vrozeného prodloužení QTc intervalu nebo jakéhokoli klinického stavu, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval. Anamnéza symptomatických srdečních arytmií nebo s klinicky významnou bradykardií. Poruchy elektrolytů, zejména hypokalémie, hypokalcémie nebo hypomagnezémie,
  • Abnormality elektrokardiogramu (EKG) na standardním 12svodovém EKG (při screeningu), které jsou podle názoru zkoušejícího klinicky relevantní nebo budou interferovat s analýzou EKG,
  • Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG.
• Známá přecitlivělost na OZ439 nebo DSM265 nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku nebo pomocnou látku nebo artemether nebo jiné deriváty artemisininu, lumefantrin nebo jiné arylaminoalkoholy.
• Neochota zdržet se konzumace citrusů (grapefruit, sevillský pomeranč atd.) a také potravin/nápojů obsahujících chinin, jako je tonická voda, citronová hořká, od očkování (den 0) do konce léčby malárie nebo podle doporučení lékaře klinický personál.
• Užívání jakýchkoli léků na předpis, bylinných doplňků během čtyř (4) týdnů před počátečním dávkováním a/nebo volně prodejných (OTC) léků, doplňků stravy (včetně vitamínů) během dvou (2) týdnů před počátečním dávkováním ( všimněte si, že diazepam interferuje s analýzou DSM265 a neměl by být používán 8 týdnů před počáteční dávkou). V případě potřeby (tj. nahodilé a omezené potřeby) je přijatelný paracetamol až do 4 g/den.