Uno studio sull'infezione da malaria indotta dalla fase Ib con la combinazione di OZ439 e DSM265 (OZ/DSMCombo)

Criterio di inclusione:

Demografia

• Partecipanti adulti (maschi e femmine non gravide e non in allattamento) di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi che non vivono da soli (dal giorno 0 fino almeno alla fine del trattamento farmacologico antimalarico) ed essere contattabili e disponibili per il durata della sperimentazione (massimo 4 mesi).
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono disporre di un contraccettivo adeguato (vedere paragrafo 6.7) per la durata dello studio e per la durata estesa e devono avere risultati negativi su un test di gravidanza su siero o urina effettuato prima della somministrazione del prodotto in studio. Maschi preparati a utilizzare una contraccezione adeguata per la durata dello studio e per la durata estesa (vedere paragrafo 6.7)
• Peso corporeo, minimo 50,0 kg, indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 32,0 kg/m2, inclusi.

Stato di salute

• Certificato come sano da una valutazione clinica completa (anamnesi dettagliata ed esame fisico completo).

• Segni vitali normali dopo 5 minuti di riposo in posizione supina:

  • 95 mmHg < pressione arteriosa sistolica (SBP) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < pressione arteriosa diastolica (DBP) <90 mmHg,
  • 40 bpm< frequenza cardiaca (FC) <100 bpm.
  • Temperatura corporea orale tra 35,0 e 37,5◦C
• Normale elettrocardiogramma standard a 12 derivazioni (ECG) dopo 5 minuti a riposo in posizione supina, QTcF=450 ms con assenza di blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado o morfologia dell'onda T anomala.
• Parametri di laboratorio nell'intervallo normale, a meno che lo sperimentatore non consideri un'anomalia clinicamente irrilevante per i partecipanti sani arruolati in questa indagine clinica. Più specificamente per la creatinina sierica, gli enzimi transaminasi epatici (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi) e la bilirubina totale (a meno che il Partecipante non abbia documentato la sindrome di Gilbert) non devono superare il valore di laboratorio superiore e l'emoglobina deve essere uguale o superiore al limite inferiore del valore normale Gamma, Regolamento
• Aver dato il consenso informato scritto prima di intraprendere qualsiasi procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

Anamnesi e stato clinico

• Qualsiasi storia di malaria o partecipazione a un precedente studio di provocazione della malaria
• Non deve aver viaggiato o vissuto (> 2 settimane) in un paese endemico per la malaria negli ultimi 12 mesi o aver pianificato un viaggio in un paese endemico per la malaria durante il corso dello studio.
• Ha evidenza di un aumento del rischio di malattie cardiovascolari (definito come >10%, rischio a 5 anni) come determinato dal metodo di Gaziano et al. (1). I fattori di rischio includono sesso, età, pressione arteriosa sistolica (mm/Hg), abitudine al fumo, indice di massa corporea (BMI, kg/m2) e stato di diabete riportato.
• Storia di splenectomia.
• Presenza o anamnesi di ipersensibilità al farmaco o malattia allergica diagnosticata e trattata da un medico o anamnesi di grave reazione allergica, anafilassi o convulsioni a seguito di qualsiasi vaccinazione o infusione. Intollerante al lattosio.
• Presenza di malattie croniche gravi attuali o sospette come malattie cardiache o autoimmuni (HIV o altre immunodeficienze), diabete insulino-dipendente di tipo 1 e tipo 2 e NIDDM (esclusa l'intolleranza al glucosio se è soddisfatto il criterio di esclusione 3), malattia neurologica progressiva, grave malnutrizione , malattia epatica acuta o progressiva, malattia renale acuta o progressiva, psoriasi, artrite reumatoide, asma non controllato, epilessia o disturbo ossessivo compulsivo, carcinoma cutaneo esclusi i tumori cutanei non trasmissibili come il carcinoma a cellule basali e a cellule squamose.

• Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa alterare in modo significativo l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci o che possa mettere a rischio il soggetto in caso di partecipazione allo studio. Lo sperimentatore dovrebbe prendere questa decisione in considerazione della storia medica del soggetto e/o delle prove cliniche o di laboratorio di uno dei seguenti:

  • Malattie infiammatorie intestinali, ulcere, sanguinamento gastrointestinale o rettale negli ultimi 6 mesi;
  • Chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale come gastrectomia, gastroenterostomia o resezione intestinale;
  • Lesione pancreatica o pancreatite negli ultimi 6 mesi;
• - Partecipanti con storia di schizofrenia, malattia bipolare o altra diagnosi psichiatrica cronica grave (disabilitante). compresa la depressione o che riceve farmaci psichiatrici o che è stato ricoverato in ospedale negli ultimi 5 anni prima dell'arruolamento per malattia psichiatrica, storia di tentativo di suicidio o reclusione per pericolo per sé o per gli altri.
• Frequenti mal di testa e/o emicrania, nausea ricorrente e/o vomito (più di due volte al mese).
• Presenza di malattie infettive acute o febbre (es. temperatura sublinguale = 38,5°C) entro i cinque QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Pagina 9 di 71 giorni prima dell'inoculazione con i parassiti della malaria.
• Evidenza di malattia acuta entro le quattro settimane prima del processo prima dello screening che l'investigatore ritiene possa compromettere la sicurezza del soggetto.
• Malattie intercorrenti significative di qualsiasi tipo, in particolare malattie epatiche, renali, cardiache, polmonari, neurologiche, reumatologiche o autoimmuni in base all'anamnesi, all'esame obiettivo e/o agli studi di laboratorio, inclusa l'analisi delle urine.
• - Il partecipante ha una malattia clinicamente significativa o qualsiasi condizione o malattia che potrebbe influenzare l'assorbimento, la distribuzione o l'escrezione del farmaco, ad es. gastrectomia, diarrea.
• Partecipazione a qualsiasi studio sui prodotti sperimentali nelle 12 settimane precedenti lo studio.
• Partecipazione a qualsiasi studio di ricerca che comporti un prelievo di sangue desiderato (più di 450 ml/unità di sangue) o donazione di sangue alla banca del sangue della Croce Rossa australiana (o altra) durante le 8 settimane precedenti la dose del farmaco di riferimento nello studio.
• Partecipante non disposto a rinviare le donazioni di sangue all'ARCBS per 6 mesi.
• Donazione di sangue, qualsiasi volume, entro 1 mese prima dell'inclusione.
• Requisito medico per immunoglobuline endovenose o trasfusioni di sangue.
• Partecipante che ha mai ricevuto una trasfusione di sangue.
• Ipotensione posturale sintomatica allo screening, indipendentemente dalla diminuzione della pressione sanguigna, o ipotensione posturale asintomatica definita come una diminuzione della pressione arteriosa sistolica = 20 mmHg entro 2-3 minuti quando si passa dalla posizione supina a quella eretta.
• Storia o presenza di abuso di alcol (consumo di alcol superiore a 40 g al giorno, (3 drink standard al giorno) o dipendenza da droghe o qualsiasi precedente uso endovenoso di una sostanza illecita.
• Fumare più di 5 sigarette o equivalenti al giorno e non riuscire a smettere di fumare durante lo studio.
• Ingestione di semi di papavero entro le 24 ore precedenti l'esame del sangue di screening (i partecipanti saranno avvisati telefonicamente di non consumare semi di papavero in questo periodo di tempo).
• Consumo eccessivo di bevande contenenti basi xantiniche, tra cui red bull, cioccolato, ecc. (p. es., più di 400 mg di caffeina al giorno (più di 4 tazze o bicchieri al giorno).

Sostanza interferente

• Qualsiasi farmaco (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 14 giorni dall'inoculo della malaria (giorno 0) o entro 5 volte l'emivita di eliminazione (qualunque sia la più lunga) del farmaco.
• Qualsiasi vaccinazione negli ultimi 28 giorni.
• Eventuali corticosteroidi, farmaci antinfiammatori, immunomodulatori o anticoagulanti. Qualsiasi partecipante che attualmente riceve o ha ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva, inclusi steroidi sistemici incluso l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) o steroidi per via inalatoria in dosaggi associati alla soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene come 1 mg/kg/giorno di prednisone o suo equivalente o uso cronico di corticosteroidi ad alta potenza per via inalatoria (budesonide 800 µg al giorno o fluticasone 750 µg).
• Qualsiasi terapia sistemica recente o in corso con un antibiotico o farmaco con potenziale attività antimalarica (clorochina, piperachina, benzodiazepina, flunarizina, fluoxetina, tetraciclina, azitromicina, clindamicina, idrossiclorochina, ecc.).

Condizioni generali

• Qualsiasi partecipante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe non essere conforme durante lo studio, QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Pagina 10 di 71 o incapace di collaborare a causa di un problema linguistico o di uno scarso sviluppo mentale.
• Qualsiasi partecipante al periodo di esclusione di uno studio precedente secondo le normative applicabili.
• Qualsiasi partecipante che vive da solo (dal giorno 0 fino almeno alla fine del trattamento farmacologico antimalarico).
• Qualsiasi partecipante che non può essere contattato in caso di emergenza per la durata dello studio e fino a 2 settimane dopo la visita di fine studio.
• Qualsiasi partecipante che sia lo sperimentatore o qualsiasi sub-ricercatore, assistente di ricerca, farmacista, coordinatore dello studio o altro personale dello stesso, direttamente coinvolto nella conduzione dello studio.
• Qualsiasi partecipante senza un buon accesso venoso periferico. Stato biologico
• Risultato positivo su uno qualsiasi dei seguenti test: antigene di superficie dell'epatite B (HBs Ag), anticorpi core anti-epatite B (anti-HBc Ab), anticorpi anti-virus dell'epatite C (anti-HCV), anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana 1 e 2 (Ab anti-HIV1 e anti-HIV2),
• Il partecipante risulta essere carente di G6PD
• Qualsiasi droga elencata nella Tabella 2 nella schermata della droga nelle urine a meno che non ci sia una spiegazione accettabile per l'investigatore medico (ad esempio, il partecipante ha dichiarato in anticipo di aver consumato una prescrizione o un prodotto da banco che conteneva la droga rilevata) e/o il Partecipante ha uno screening antidroga sulle urine negativo al nuovo test da parte del laboratorio di patologia.
• Urina positiva per alcol o test del respiro. Specifico per lo studio

• Rischio cardiaco/QT:

  • Prolungamento preesistente noto dell'intervallo QTcB considerato clinicamente significativo,
  • Storia familiare di morte improvvisa o di prolungamento congenito dell'intervallo QTc o prolungamento congenito noto dell'intervallo QTc o qualsiasi condizione clinica nota per prolungare l'intervallo QTc. Storia di aritmie cardiache sintomatiche o con bradicardia clinicamente rilevante. Disturbi elettrolitici, in particolare ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia,
  • Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) nell'ECG standard a 12 derivazioni (allo screening) che secondo l'opinione dello sperimentatore sono clinicamente rilevanti o interferiranno con l'analisi dell'ECG,
  • Una storia di anomalie ECG clinicamente significative.
• Ipersensibilità nota a OZ439 o DSM265 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti o eccipienti o artemetere o altri derivati ​​dell'artemisinina, lumefantrina o altri alcoli arilamino.
• Riluttanza ad astenersi dal consumo di agrumi (pompelmo, arancia di Siviglia, ecc.) e cibi/bevande contenenti chinino come acqua tonica, lemon bitter, dall'inoculazione (Giorno 0) alla fine del trattamento della malaria o come consigliato dal personale clinico.
• Uso di farmaci da prescrizione, integratori a base di erbe, entro quattro (4) settimane prima della somministrazione iniziale e/o farmaci da banco (OTC), integratori alimentari (vitamine incluse) entro due (2) settimane prima della somministrazione iniziale ( notare che il diazepam interferisce con l'analisi del DSM265 e non dovrebbe essere usato per 8 settimane prima della somministrazione iniziale). Se necessario, (vale a dire un bisogno occasionale e limitato) il paracetamolo è accettabile fino a 4 g/die.