En studie av fas Ib-inducerad malariainfektion med kombinationen av OZ439 och DSM265 (OZ/DSMCombo)

Inklusionskriterier:

Demografi

• Vuxna (manliga och icke-gravida och icke ammande kvinnor) deltagare mellan 18 och 55 år, inklusive som inte bor ensamma (från dag 0 till åtminstone slutet av behandlingen mot malaria) och som är kontaktbara och tillgängliga för försökets varaktighet (högst 4 månader).
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha adekvat preventivmedel på plats (se avsnitt 6.7) under studiens varaktighet och förlängd varaktighet, och ha negativa resultat på ett serum- eller uringraviditetstest gjort före administrering av studieprodukten. Män beredda att använda adekvat preventivmedel under studietiden och förlängd varaktighet (se avsnitt 6.7)
• Kroppsvikt, minst 50,0 kg, kroppsmassaindex mellan 18,0 och 32,0 kg/m2, inklusive.

Hälsostatus

• Certifierad som frisk genom en omfattande klinisk bedömning (detaljerad medicinsk historia och fullständig fysisk undersökning).

• Normala vitala tecken efter 5 minuters vila i ryggläge:

  • 95 mmHg < systoliskt blodtryck (SBP) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < diastoliskt blodtryck (DBP) <90 mmHg,
  • 40 bpm< puls (HR) <100 bpm.
  • Oral kroppstemperatur mellan 35,0 - 37,5◦C
• Normalt standard 12-avledningselektrokardiogram (EKG) efter 5 minuters vila i ryggläge, QTcF=450 ms med frånvaro av andra eller tredje gradens atrioventrikulära block eller onormal T-vågsmorfologi.
• Laboratorieparametrar inom det normala intervallet, såvida inte utredaren anser att en abnormitet är kliniskt irrelevant för friska deltagare som ingår i denna kliniska undersökning. Mer specifikt för serumkreatinin bör levertransaminasenzymer (aspartataminotransferas, alaninaminotransferas) och total bilirubin (såvida inte deltagaren har dokumenterat Gilberts syndrom) inte överstiga den övre laboratorienormalen och hemoglobinet måste vara lika med eller högre än den nedre gränsen för det normala. sortiment, förordningar
• Efter att ha gett skriftligt informerat samtycke innan någon studierelaterad procedur genomförs.

Exklusions kriterier:

Medicinsk historia och klinisk status

• Eventuell malariahistoria eller deltagande i en tidigare malariautmaningsstudie
• Får inte ha rest till eller bott (>2 veckor) i ett malaria-endemiskt land under de senaste 12 månaderna eller planerat resa till ett malaria-endemiskt land under studiens gång.
• Har bevis på ökad risk för hjärt-kärlsjukdom (definierad som >10 %, 5 års risk) enligt metoden enligt Gaziano et al. (1). Riskfaktorer inkluderar kön, ålder, systoliskt blodtryck (mm/Hg), rökstatus, body mass index (BMI, kg/m2) och rapporterad diabetesstatus.
• Historia om splenektomi.
• Närvaro eller historia av läkemedelsöverkänslighet, eller allergisk sjukdom diagnostiserad och behandlad av en läkare eller historia av en allvarlig allergisk reaktion, anafylaxi eller kramper efter någon vaccination eller infusion. Laktosintolerant.
• Förekomst av aktuella eller misstänkta allvarliga kroniska sjukdomar såsom hjärt- eller autoimmunsjukdom (HIV eller annan immunbrist), insulinberoende typ 1 och typ 2 och NIDDM diabetes (exklusive glukosintolerans om uteslutningskriterier 3 är uppfyllda), progressiv neurologisk sjukdom, allvarlig undernäring , akut eller progressiv leversjukdom, akut eller progressiv njursjukdom, psoriasis, reumatoid artrit, okontrollerad astma, epilepsi eller tvångssyndrom, hudkarcinom exklusive icke-spridbar hudcancer såsom basalcells- och skivepitelcancer.

• Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som avsevärt kan förändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel, eller som kan äventyra försökspersonen vid deltagande i studien. Utredaren bör göra detta beslut med hänsyn till patientens medicinska historia och/eller kliniska eller laboratoriebevis på något av följande:

  • Inflammatorisk tarmsjukdom, sår, gastrointestinala eller rektala blödningar under de senaste 6 månaderna;
  • Större operationer i mag-tarmkanalen såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion;
  • Pankreatisk skada eller pankreatit under de senaste 6 månaderna;
• Deltagare med historia av schizofreni, bipolär sjukdom eller annan allvarlig (invalidiserande) kronisk psykiatrisk diagnos. inklusive depression eller tar emot psykiatriska droger eller som har varit inlagd på sjukhus under de senaste 5 åren före inskrivningen för psykiatrisk sjukdom, självmordsförsök eller instängdhet på grund av fara för sig själv eller andra.
• Frekvent huvudvärk och/eller migrän, återkommande illamående och/eller kräkningar (mer än två gånger i månaden).
• Förekomst av akut infektionssjukdom eller feber (t.ex. sublingual temperatur = 38,5°C) inom de fem QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Sida 9 av 71 dagar före ympning med malariaparasiter.
• Bevis på akut sjukdom inom fyra veckor före prövningen före screening som utredaren anser kan äventyra patientsäkerheten.
• Signifikant mellanströmssjukdom av vilken typ som helst, särskilt lever-, njur-, hjärt-, lung-, neurologisk, reumatologisk eller autoimmun sjukdom genom historia, fysisk undersökning och/eller laboratoriestudier inklusive urinanalys.
• Deltagaren har en kliniskt signifikant sjukdom eller något tillstånd eller sjukdom som kan påverka läkemedelsabsorption, distribution eller utsöndring, t.ex. gastrektomi, diarré.
• Deltagande i någon produktstudie inom de 12 veckorna före studien.
• Deltagande i någon forskningsstudie som involverar önskad blodprovstagning (mer än 450 ml/enhet blod), eller bloddonation till Australiens Röda Kors (eller annan) blodbank under de 8 veckorna före referensläkemedlets dos i studien.
• Deltagare som inte vill skjuta upp blodgivning till ARCBS i 6 månader.
• Blodgivning, valfri volym, inom 1 månad före inkludering.
• Medicinskt krav för intravenös immunglobulin eller blodtransfusioner.
• Deltagare som någon gång fått en blodtransfusion.
• Symtomatisk postural hypotension vid screening, oberoende av blodtryckssänkningen, eller asymtomatisk postural hypotension definierad som en minskning av systoliskt blodtryck =20 mmHg inom 2-3 minuter vid byte från liggande till stående position.
• Historik eller förekomst av alkoholmissbruk (alkoholkonsumtion mer än 40 g per dag, (3 standarddrinkar per dag) eller tillvänjning av droger, eller någon tidigare intravenös användning av en olaglig substans.
• Röker mer än 5 cigaretter eller motsvarande per dag och inte kan sluta röka under studien.
• Förtäring av vallmofrön inom 24 timmar före screeningblodprovet (deltagare kommer att uppmanas per telefon att inte konsumera vallmofrön under denna tidsperiod).
• Överdriven konsumtion av drycker som innehåller xantinbaser, inklusive red bull, choklad, etc, (t.ex. mer än 400 mg koffein per dag (mer än 4 koppar eller glas per dag).

Störande ämne

• Alla läkemedel (inklusive johannesört) inom 14 dagar malariainokulum (dag 0) eller inom 5 gånger halveringstiden för eliminering (beroende på vilken som är längre) för medicinen.
• Eventuell vaccination inom de senaste 28 dagarna.
• Eventuella kortikosteroider, antiinflammatoriska läkemedel, immunmodulatorer eller antikoagulantia. Varje deltagare som för närvarande får eller tidigare har fått immunsuppressiv terapi, inklusive systemiska steroider inklusive adrenokortikotrofiskt hormon (ACTH) eller inhalerade steroider i doser som är associerade med hypotalamus-hypofys-binjureaxelsuppression såsom 1 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande eller kronisk användning av inhalerade högpotenta kortikosteroider (budesonid 800 µg per dag eller flutikason 750 µg).
• Varje nyligen eller aktuell systemisk behandling med ett antibiotikum eller läkemedel med potentiell antimalariaaktivitet (klorokin, piperakin, bensodiazepin, flunarizin, fluoxetin, tetracyklin, azitromycin, klindamycin, hydroxiklorokin, etc.).

Allmänna villkor

• Varje deltagare som, enligt utredarens bedömning, sannolikt kommer att vara icke-kompatibel under studien, QP14C12_OZ439-DSM265 MMV Challenge Protocol_v1.1_26Nov 2014 Sida 10 av 71 eller oförmögen att samarbeta på grund av språkproblem eller dålig mental utveckling.
• Alla deltagare i exkluderingsperioden för en tidigare studie enligt gällande bestämmelser.
• Varje deltagare som bor ensam (från dag 0 till åtminstone slutet av malariabehandlingen).
• Alla deltagare som inte kan kontaktas i nödfall under hela försöket och upp till 2 veckor efter studiebesökets slut.
• Varje deltagare som är utredare eller någon underutredare, forskningsassistent, farmaceut, studiekoordinator eller annan personal därav, direkt involverad i genomförandet av studien.
• Alla deltagare utan god perifer venös tillgång. Biologisk status
• Positivt resultat på något av följande test: hepatit B yta (HBs Ag) antigen, antihepatit B kärna antikroppar (anti-HBc Ab), anti-hepatit C virus (anti-HCV) antikroppar, anti-humant immunbristvirus 1 och 2 antikroppar (anti-HIV1 och anti HIV2 Ab),
• Deltagare har visat sig ha G6PD-brist
• Alla läkemedel som anges i tabell 2 i urinläkemedelsscreeningen såvida det inte finns en förklaring som är godtagbar för den medicinska utredaren (t.ex. har deltagaren i förväg uppgivit att de konsumerat ett recept eller en OTC-produkt som innehöll det upptäckta läkemedlet) och/eller deltagaren har en negativ urinläkemedelsscreening vid omtest av patologilaboratoriet.
• Positivt alkoholurin- eller utandningstest. Specifikt för studien

• Hjärt-/QT-risk:

  • Känd redan existerande förlängning av QTcB-intervallet anses vara kliniskt signifikant,
  • Familjehistoria med plötslig död eller medfödd förlängning av QTc-intervallet eller känd medfödd förlängning av QTc-intervallet eller något kliniskt tillstånd som är känt för att förlänga QTc-intervallet. Historik med symtomatiska hjärtarytmier eller med kliniskt relevant bradykardi. Elektrolytrubbningar, särskilt hypokalemi, hypokalcemi eller hypomagnesemi,
  • Elektrokardiogram (EKG) avvikelser i standard 12-avlednings-EKG (vid screening) som enligt utredarens åsikt är kliniskt relevanta eller kommer att störa EKG-analysen,
  • En historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser.
• Känd överkänslighet mot OZ439 eller DSM265 eller något av dess hjälpämnen eller hjälpämnen eller artemeter eller andra artemisininderivat, lumefantrin eller andra arylaminoalkoholer.
• Ovilja att avstå från konsumtion av citrus (grapefrukt, Sevilla apelsin, etc.) såväl som kinininnehållande livsmedel/drycker som tonicvatten, citronbitter, från ympning (dag 0) till slutet av malariabehandlingen eller enligt rekommendationer från klinisk personal.
• Användning av receptbelagda läkemedel, örttillskott, inom fyra (4) veckor före initial dosering och/eller receptfria (OTC) läkemedel, kosttillskott (inklusive vitaminer) inom två (2) veckor före initial dosering ( Observera att diazepam stör analysen av DSM265 och inte borde ha använts på 8 veckor före initial dosering). Vid behov (dvs ett tillfälligt och begränsat behov) är paracetamol acceptabelt upp 4 g/dag.